Pokroky klinické imunologie v pediatrii
za posledních dvacet let

Progress in Pediatric Clinical Immunology During the Last Twenty Years

Jiřina Bartůňková

Souhrn
Přehledný článek pojednává o pokrocích v oblasti klinické imunologie převážně v dětském věku. Zdůrazněny jsou diagnostické a terapeutické pokroky dosažené během posledních dvaceti let u primárních imunodeficiencí a autoimunitních chorob. Je zhodnocena situace v ČR z hlediska organizace péče o tyto nemocné ve srovnání se zahraničím.
Klíčová slova: imunodeficience, autoimunitní onemocnění, dětský věk, organizace péče

SUMMARY
A review article deals with progress in the field of pediatric clinical immunology. New therapeutic and diagnostic achievements during the last twenty years are highlighted. The organization of the health care in pediatric clinical immunology is compared to the situation abroad.
Key words: immunodeficiency, autoimmunity, childhood-health care

Úvod

Druhá polovina 20. století znamenala výrazný pokrok v medicíně obecně, ale v oboru alergologie a klinická imunologie se udály změny doslova převratné. Původně byla imunologie pouze laboratorní disciplínou a odděleně fungovala klinická odbornost alergologa. Poznatky z fyziologie a patologie imunitního systému a jejich aplikace do klinické praxe vedla u nás nejprve k vymezení lékařské imunologie jako klinického oboru. Následně v souhlase s vývojem ve světě a v mezinárodních organizacích byl definován obor alergologie a klinické imunologie jako klinická a laboratorní disciplína, která se zabývá studiem, diagnostikou a léčením pacientů s onemocněními vyvolávanými poruchou imunitních mechanismů a situacemi, kdy imunomodulace tvoří důležitou část terapie nebo prevence těchto onemocnění. Specializovaná laboratorní diagnostika je nedílnou součástí oboru (9). V této podobě se koncepce oboru ještě v Československu rodila již koncem sedmdesátých let.

Do chorob vyvolaných poruchou imunitních mechanismů patří zejména:
• alergická onemocnění
• imunodeficience primární a sekundární
• autoimunitní onemocnění orgánová a systémová.

Samostatnou problematiku představuje nádorová a transplantační imunologie. Do odbornosti klinického imunologa patří také imunomodulační terapie těchto onemocnění ve spolupráci s ostatními odbornostmi.

Organizace oboru

Péče o pacienty, kteří charakterem svého onemocnění náleží do oboru alergologie a klinické imunologie (AKI), je poskytována převážně ambulantně v příslušných specializovaných ambulancích a v případě potřeby nemocniční péče je tato řešena na příslušném odborném oddělení pediatrického nebo interního typu, které má zajištěnu péči specialistou oboru alergologie a klinické imunologie. Výjimkou je oddělení AKI ve FN Olomouc, které jako první a dosud jediné má složku ambulantní i lůžkovou. Klinická specializace v oboru byla označována jako alergologie, později lékařská imunologie a od roku 1996 nese název alergologie a klinická imunologie. Do 31. 12. 2002 atestovalo z oboru 367 lékařek a lékařů. AKI je nástavbovým specializačním oborem k základní specializaci v oboru pediatrie nebo vnitřního lékařství, výjimečně v jiných oborech. Vysokoškolákům se vzděláním v přírodních vědách je umožněna kvalifikační zkouška z odbornosti laboratorní imunologie (v rámci odborností v nomenklatuře zdravotního pojištění pod číslem 813, klinická odbornost AKI má číselné označení 207).

V osmdesátých letech došlo na všech lékařských fakultách k ustavení ústavů imunologie, které byly součástí mikrobiologie. S tím souviselo osamostatnění výuky teoretické imunologie a zavedení výuky klinické imunologie. Přednášky z oblasti alergologie jsou zařazovány do interních klinických oborů. Následně byly publikovány učební texty a monografie s problematikou klinické imunologie (6, 7, 8).

Česká klinická imunologie se formovala zejména na 1. interní klinice Fakulty všeobecného lékařství v Praze, kde se o její vznik zasloužil doc. MUDr. Jiří Strejček, CSc. Na její dnešní koncepci má největší zásluhu prof. MUDr. Terezie Fučíková, DrSc., dlouholetá přednostka Ústavu klinické imunologie 1. lékařské fakulty. Klinická imunologická škola navazovala na tradici experimentální pražské imunologické školy představované zejména MUDr. M. Haškem, MUDr. H. Haškovou, prof. MUDr. J. Šterzlem, MUDr. J. Johanovským, MUDr. J. Pekárkem a na pražské lékařské fakultě pak prof. MUDr. Ctiradem Johnem, DrSc. Ten je také mj. autorem (spolu s dr. J. Procházkovou z Hradce Králové) dosud jediné publikace věnované laboratorním diagnostickým metodám v imunologii (12). Konec devadesátých let 20. století je charakterizován zintenzivněním spolupráce akademických pracovišť s klinickými, a to zejména zásluhou prof. H. Tlaskalové. V Brně se na rozvoji klinické imunologie nejvíce zasloužil prof. MUDr. J. Lokaj, CSc., který se také podílel na založení prvního registru pacientů s primárními imunodeficiencemi v ČR (viz dále). Na koncepci laboratorní imunologie se podílelo již od konce sedmdesátých let velkou měrou imunologické pracoviště LF v Plzni pod vedením prof. MUDr. Vl. Zavázala, který spojoval ve své činnosti alergologii s klinickou i laboratorní imunologii a formoval celkovou koncepci oboru AKI. Na rozvoji laboratorní imunologie mělo podíl i imunologické pracoviště krajské hygienické stanice v Ústí nad Labem vedené v té době MUDr. J. Richterem.

V našem přehledu se pokusíme zhodnotit osmdesátá a devadesátá léta z hlediska pokroku v jednotlivých hlavních disciplínách klinické imunologie v pediatrii.

Imunodeficience

Definice
Jako imunodeficience se označují stavy, které vedou především k poruše jedné ze základních funkcí imunity, a to obranyschopnosti proti mikroorganismům. Proto je nejčastější klinickou manifestací imunodeficience zvýšená náchylnost k infekčním chorobám. Nicméně poruchy imunitního systému mohou vést k velmi rozmanitým klinickým manifestacím včetně chorob alergických nebo autoimunitních. Pediatrie je doménou primárních imunodeficiencí, které představují vrozené poruchy imunitního systému, způsobené poruchou genu(ů) kódujících některé proteiny důležité pro funkci imunitního systému. V sedmdesátých letech došlo k takovému rozvoji poznatků základního výzkumu v oblasti imunologie, že byla umožněna diagnostika, a tedy i klasifikace jednotlivých imunodeficiencí podle postižené složky imunity na poruchy protilátkové, buněčné, kombinované, fagocytární a komplementové.

Dědičnost imunodeficiencí
Primární imunodeficience postihují chlapce asi dvakrát častěji než dívky: na chromozomu X je lokalizována řada genů kódujících molekuly, které zásadním způsobem ovlivňují imunitní reakci. Další imunodeficience jsou obvykle dědičné autosomálně recesivně; jen ojediněle se jedná o autosomálně dominantní dědičnost (hereditární angioedém). Do r. 2000 byla objasněna molekulární podstata více než 60 vrozených imunodeficitů a každoročně k tomuto seznamu přibývají další. Pro celkově nízkou incidenci těchto chorob vznikla v devadesátých letech v Evropě centra, která se zabývají molekulární diagnostikou jednotlivých primárních imunodeficiencí. V ČR nebyla molekulární diagnostika v osmdesátých a devadesátých letech dostupná, od r. 2001 byla zavedena diagnostika vybraných forem imunodeficiencí na brněnském genetickém pracovišti.

Incidence
Incidence různých imunodeficiencí je různá od velmi častých (deficit IgA – cca 1:800) až po velmi vzácné syndromy. Frekvence primárních imunodeficiencí je podle národních registrů přibližně následující: 70% protilátkové, 15-20% těžké kombinované a buněčné, 10% fagocytární, 1-2 % komplementové. Tato čísla jsou ovlivněna úrovní diagnostiky, organizací sběru dat i lokálními společensko-ekonomickými podmínkami. Na brněnském Ústavu klinické imunologie vznikl v polovině devadesátých let první registr primárních imunodeficiencí, který nyní tvoří součást evropského registru těchto chorob (18). V osmdesátých a devadesátých letech došlo v ČR k výraznému nárůstu případů primárních imunodeficiencí, což lze vysvětlit především úrovní diagnostiky, neboť v předchozích letech nebyly tyto choroby prakticky diagnostikovány.

Péče o děti s vrozenými imunodeficiencemi v ČR 1980-2000
Bilancované období má pro diagnostiku a léčbu primárních imunodeficiencí v naší republice přelomový význam. Vznik imunologických laboratoří a formování vzdělaných klinických imunologů vedlo k tomu, že byly v těchto letech diagnostikovány první případy závažných vrozených buněčných imunodeficiencí, jako je těžký kombinovaný imunodeficit (SCID) (5) nebo syndrom deficience membránových adhezivních glykoproteinů (1, 10). Byla provedena první transplantace hematopoetických kmenových buněk u pacienta s vrozeným imunodeficitem a prenatální diagnostika (13). Rozvoj transplantační jednotky v Praze-Motole umožnil transplantaci i několika dalším pacientům s primárními imunodeficiencemi s výsledky srovnatelnými se zahraničím (3).

Díky novému systému zdravotní péče s dostupností i drahých preparátů se mohli začít léčit pacienti s protilátkovými imunodeficiencemi (kteří byli sice již v předchozím období správně diagnostikováni, ale adekvátní terapie nebyla pro ně vesměs dostupná) podle doporučení WHO intravenózními imunoglobuliny. Zavedení této léčby do praxe znamenalo zkvalitnění a prodloužení života těchto pacientů, kteří se v současné době dožívají dospělého věku.

Problémy spojené s pokrokem v diagnostice a terapii primárních imunodeficiencí
Etické problémy
Zlepšená úroveň diagnostiky a možnost terapie srovnatelné se zahraničními trendy v ČR s sebou nese některé problémy. Péče o pacienty s primárními imunodeficiencemi je náročná jak pro rodiče, tak pro ošetřující lékaře. Ve světě existují pacientské organizace, které sdružují pacienty s primárními imunodeficiencemi. Podobná iniciativa dosud v ČR nevznikla. Pro informaci rodičů byla napsána brožura (je k dispozici i v internetové verzi), která seznamuje laickým způsobem se základní problematikou primárních imunodeficiencí (17).

Jedinou možnou prevencí primárních imunodeficiencí je v současné době prenatální diagnostika v postižených rodinách. Ta je možná u některých druhů imunodeficiencí. Je pak na rozhodnutí rodičů, zda si prenatální diagnostiku přejí podstoupit a jaké bude jejich rozhodnutí o eventuálním přerušení těhotenství v případě pozitivního výsledku.

Etickým problémem je do určité míry u imunodeficiencí očkování. I když obecně očkovací systém je v České republice tradičně na vysoké úrovni a nelze nikterak zpochybňovat společenský a epidemiologický význam očkování ve snížení nemocnosti a úmrtnosti na závažná infekční onemocnění v dětském věku, představuje očkování zejména proti tuberkulóze nebezpečí pro pacienty s vrozenými buněčnými imunodeficiencemi. Většina pacientů s těmito formami imunodeficience, kteří byli dosud v ČR diagnostikováni, měla závažnou reakci na očkování včetně diseminované bcgitidy, která byla v některých případech fatální nebo komplikovala další léčbu. Na druhou stranu reakce na očkování v řadě případů upozornila na možnou imunodeficienci a vedla k rychlejší diagnostice. Incidence takových forem těžkých imunodeficiencí je cca 1/50 000 porodů, tedy přibližně 2 případy do roka. Není to samozřejmě důvod k omezení očkování populace, ale kompetentní orgány by měly zvážit, zda neposunout očkování proti tuberkulóze do staršího věku, a to i vzhledem k určité nezralosti novorozeneckého imunitního systému v reaktivitě lymfocytů Th1 (nízká produkce interferonu gamma).

Ekonomické problémy
Léčba primárních imunodeficiencí je velkou finanční zátěží pro zdravotní systém. Transplantace kostní dřeně je plně hrazena ze zdravotního pojištění a stojí přibližně 1 milión Kč. Při alogenní transplantaci shodného příbuzného dárce (sourozence) je naděje na vyléčení kolem 90%. Vzhledem k tomu, že většina českých rodin má nízký počet dětí, a tedy nemá vhodného dárce, transplantuje se buď od nepříbuzného shodného dárce nebo haploidentického rodiče. Tím však narůstá řada komplikací, které jsou samozřejmě další zátěží pro pacienta i zdravotnictví, a celková úspěšnost se snižuje na 50%.

Léčba intravenózními imunoglobuliny představuje finanční zátěž cca 1000 Kč na každý 1 gram (např. 30 kg dítě potřebuje cca 12 g každý měsíc, tj. 12 000 Kč). Přes různá jednání odborné společnosti s příslušnými úřady není tato léčba vyjmuta z hospitalizačního paušálu a každý nový pacient znamená pro rozpočet nemocnice značnou zátěž. Obdobně drahé jsou preparáty k léčení dalších primárním imunodeficiencí, např. rekombinantní růstový faktor G-CSF (Neupogen) pro léčbu cyklické neutropenie nebo Kostmannova syndromu (ampulka stojí cca 6 000 Kč), aplikuje se 2-3x týdně, nebo preparáty určené k léčbě hereditárního angioedému (z plasmy purifikovaný C1 inhibitor) – jeho cena je cca 15 000 Kč. I zde však platí, že přes vysoké náklady na léčbu může léčený pacient vést normální život, a tím je z ekonomického hlediska pro společnost „levnější“.

Sekundární imunodeficience
Sekundární imunodeficience jsou velmi častá onemocnění s heterogenní etiologií. Nejčastější příčinou sekundární imunodeficience ve světovém měřítku je podvýživa, na dalším místě pak infekce virem HIV. S tímto problémem se naštěstí v ČR zejména v oblasti pediatrie prakticky nesetkáváme. Díky očkování nejsou u nás problémem sekundární imunodeficience navozené dalšími infekcemi kromě HIV, zejména spalničkami, které představují v některých rozvojových zemích častou příčinu úmrtí v dětském věku. Přechodný sekundární imunodeficit však může vzniknout po jakékoliv zejména virové infekci a nedoléčená infekce vede k prohloubení a manifestaci tohoto imunodeficitu. V našich podmínkách se setkáváme s projevy časté nemocnosti u dětí v kolektivních předškolních zařízeních nebo např. po infekční mononukleóze. V ekonomicky vyspělých zemích včetně ČR narůstají sekundární imunodeficience navozené iatrogenními zásahy v důsledku zlepšené zdravotní péče v různých medicínských oborech – jsou jimi operace, imunosupresivní terapie po orgánových transplantacích a transplantace kostní dřeně, cytostatická léčba a ozařování onkologických pacientů. Jako imunodeficience se mohou manifestovat i metabolické choroby, poruchy výživy a nádorová onemocnění zejména krevních buněk, které jsou nejčastějšími nádory dětského věku.

Obecně se dá říci, že dětských pacientů s různými formami sekundárních imunodeficiencí od lehčích po velmi závažné přibývá, ale heterogenita příčin neumožňuje vyčíslení incidence nebo prevalence těchto stavů. Jejich léčba závisí na vyvolávající příčině. Velkou roli by zde do budoucna měla hrát prevence, a to zejména u lehčích forem imunodeficiencí v důsledku nezdravého životního stylu mladé generace (více otužování, přiměřené fyzické aktivity, zdravé stravy apod.).

Autoimunitní onemocnění

Definice a epidemiologie
Autoimunitní onemocnění jsou důsledkem abnormální imunitní reakce na vnitřní antigeny (autoantigeny), která vede k poškození tkání a orgánů postiženého pacienta. Autoimunitní choroby jsou převážně chronická onemocnění, nezřídka závažná a invalidizující.

Autoimunitní onemocnění postihují asi 5-7% populace, čímž se řadí mezi medicínsky velmi závažnou skupinu onemocnění. Sociální závažnost spočívá také v tom, že postihují většinou jedince mladšího věku a zejména ženy v reprodukčním období. Mohou začínat i v dětství.

Etiologie autoimunitních chorob
Etiologie autoimunit je multifaktoriální a na jejich vzniku se podílí kombinace faktorů vnitřních (genetických a hormonálních) a vnějších (spouštěcích faktorů – hlavně infekce, UV záření, chemikálie). U jednotlivých pacientů a u různých druhů autoimunitních chorob se uplatňují jednotlivé faktory v různé míře. Podmínkou pro vznik autoimunitních chorob je prolomení mechanismů autotolerance a přerod fyziologické autoimunity v patologickou. Pro celkovou poruchu mechanismů tolerance u některých jedinců svědčí jev zvaný kaleidoskop autoimunity, tedy výskyt různých autoimunitních (orgánově specifických i systémových) chorob u jednoho pacienta během vývoje jeho onemocnění.

Klasifikace autoimunitních chorob
Autoimunitní choroby lze dělit na systémové, charakterizované autoimunitní reakcí proti orgánově nespecifickým autoantigenům a postižením více orgánů, a na orgánově specifické, u nichž dochází k autoreaktivitě vůči antigenům, jejichž exprese je omezena na určitý typ orgánu nebo tkáně. Hranice mezi jednotlivými skupinami není ostrá a je možná kombinace různých stavů.

Péče o děti s autoimunitními chorobami 1980-2000
Zavedení speciálních laboratorních metod na detekci různých typů autoprotilátek do klinické praxe, zejména po roce 1989, umožnilo detekci autoimunitních onemocnění i v dětském věku. Dětští pacienti nemívají zcela vyvinuté klinické příznaky, které by vždy odpovídaly diagnostickým kritériím. Typickým příkladem je Sjogrenův syndrom, který byl považován za onemocnění středního a staršího věku, neboť jeho záchyt spadal do tohoto období projevy sicca (suchého) syndromu. Unikátní soubor pacientů, u nichž spadá diagnostika tohoto syndromu do dětského věku, jsme publikovali (4). Nejen pro tento syndrom, ale i pro jiné autoimunity, zejména systémové, platí, že laboratorními metodami lze většinu onemocnění diagnostikovat v počátečních stádiích nespecifických klinických příznaků, než dojde k ireverzibilnímu poškození organismu. Laboratorní metody zavedené koncem devadesátých let umožňují i v dětském věku rozlišení chorob, jako je Crohnova choroba a ulcerózní kolitida (2), zpřesnila se diagnostika a záchyt celiakie. Díky vyšetřování autoprotilátek se zjistilo, že i jiné vaskulitidy než klasická Kawasakiho choroba nebo Henochova-Schonleinova purpura se mohou diagnostikovat v dětství (14). Pokud jde o klasická systémová onemocnění typu juvenilní idiopatické artritidy, lupus erytematodes nebo dermatomyositidy, má Česká republika tradici v péči (včetně lázeňské péče) o tyto nemocné díky zakladatelským pracím dětských revmatologů prof. MUDr. S. Havelky a doc. MUDr. J. Hozy.

Třetí třetina dvacátého století je rozvojem také v poznání patogeneze orgánově specifických autoimunit. Díky experimentálním modelům se zjistilo, že diabetes mellitus I. typu, většina thyreoiditid a další polyglandulární syndromy, roztroušená skleróza a řada dalších chorob jsou způsobeny patologickou imunitní reakcí proti příslušným tkáním a zařadily se tak do skupiny autoimunitních chorob.

Koncem osmdesátých let a zejména v devadesátých začaly vznikat také různé pacientské organizace, sdružující postižené děti s příslušnými chorobami (Klub celiakie, sdružení diabetických dětí apod.) a poskytují postiženým dětem různé společensko-kulturní a zdravotní aktivity.

Problémy v oblasti diagnostiky a terapii autoimunitních onemocnění v dětském věku
V oblasti dětských autoimunitních onemocnění hraje důležitou úlohu osvětová činnost, zejména vzdělávání praktických pediatrů v této problematice, neboť ti bývají první, kteří vyšetřují dítě s nespecifickými příznaky v časných stádiích onemocnění. Včasný záchyt pacientů s podezřením na autoimunitní onemocnění lékaři první linie následovaný diagnostikou a léčebně preventivními opatřeními pod vedením erudovaného specialisty umožňují většině pacientů vyhnout se závažným důsledkům onemocnění a vést kvalitní život.

Přes značné pokroky v experimentálních modelech terapie autoimunitních chorob přinesly klinické aplikace více méně zklamání. Kauzální terapie autoimunitních onemocnění dosud není možná. Selhaly léčebné pokusy imunosupresí ve snaze zabránit rozvoji orgánově specifických onemocnění, zejména diabetu I. typu, byť diagnostikovaného v časných stádiích. Zklamaly i nadějné klinické pokusy o navození „orální tolerance“ aplikací perorálně podávaných příslušných autoantigenů. Léčba autoimunitních onemocnění zůstává dosud vesměs symptomatická v případě endokrinopatií (nicméně značně vylepšená díky pokrokům v technologii – depotní inzuliny, inzulinové pumpy aj), nebo nespecifická imunosuprese v případě dalších zejména systémových chorob. Zavedení nových imunosupresiv a jejich kombinací však umožnilo snížit dávkování u systémových autoimunit a omezit tak výskyt nežádoucích příznaků.

Závěr

1. Bartůňková J, Fischer A, Kmínek A. Syndrome of deficiency of membrane adhesive glycoproteins. Čs. pediat. 1992; 47 (2): 73-77.

2. Bartůňková J, Kolářová I, Šedivá A, Hölzelová E. Antineutrophil cytoplasmic antibodies, Anti-Saccharomyces cerevisiae Antibodies, and Specific IgE to Food Allergens in Children with Inflammatory Bowel Diseases. Clin Immunol 2002; 102 (2): 162-168.

3. Bartůňková J, Starý J, Kobylka P. Transplantace hematopoetických buněk v ČR. Klinická imunológia a alergológia 1997; 7 (1): 19-24.

4. Bartůňková J, Šedivá A, Vencovský J, Tesař V. Primary Sjogren syndrome in Children and Adolescents: Proposal for Diagnostic Criteria. Clinical and Experimental Rheumatology 1999; 17: 381-386.

5. Bartůňková J. Těžké kombinované imunodeficity – existují tyto choroby v ČR? Čs. Pediat. 1996; 51 (10): 604-607.

6. Fučíková T, Bartůňková J, Litzman J, Panzner P. Základy klinické imunologie. RDI Press Praha, 1994.

7. Fučíková T. Klinická imunologie. Galén Praha, 1995.

8. Hořejší V, Bartůňková J. Základy imunologie. Triton Praha, 1999.

9. Koncepce oboru Alergologie a klinická imunologie. Dokument vypracovaný výborem ČSAKI a publikovaný na stránkách Ministerstva zdravotnictví http://www.mzcr.cz/data/c441/lib/31.rtf

10. Král V, Bartůňková J, Švorc K, Calda P, Jílek D, Kobylka P, Starý J. První případ deficience leukocytárních integrinů v České republice a úspěšná prenatální diagnostika v postižené rodině. Čas Lék Čes 1996; 135 (5): 154-158.

11. Krejsek J. Kapitoly z lékařské imunologie. Karolinum Praha, 1992.

12. Procházková J, John C. Vybrané diagnostické metody v lékařské imunologii. Avicenum Praha, 1986.

13. Starý J, Bartůňková J, Kobylka P, Vávra V, Hrušák O, Calda P, Král V, Švorc K. Successful HLA-identical sibling cord blood transplantation in a 6-year-old boy with leukocyte adhesion deficiency syndrome. Bone Marrow Transplantation 1996; 18 (1): 249-252.

14. Šedivá A, Kolářová I, Bartůňková J. ANCA in children. Eur J Pediatr 1998; 157: 987-991.

15. Šedivá A, Bartůňková J. Imunologie těhotenství a rizika senzibilizace. Alergie 2000; 2: 94-98.

16. Šedivá A. Imunitní systém u dětí. Triton Praha, 1999.

17. Šedivá A. Primární imunodeficience. Příručka pro pacienty a jejich rodiny. Tigis, 2000. Viz také http://imunologie.lf2.cuni.cz/prirucka.htm

18. www.esid.org