Astma u kojenců, batolat a předškolních dětí

Asthma in Infants, Toddlers and Pre-School Children

Jiří Novák

Souhrn
Astma u kojenců a malých dětí má svoji specifickou problematiku. Jde o nejčastější dětské chronické onemocnění s častým začátkem v předškolním věku. Přes všechen pokrok v léčbě dětského astmatu a výrazné zlepšení kvality života pacientů má toto onemocnění stále vysoký podíl na akutních hospitalizacích a je relativně častým důvodem intenzivní péče o děti. Akutní dušnosti s pískoty při dýchání mohou mít nejrůznější příčiny a astma je jenom jednou z nich. Pro odhad pravděpodobnosti astmatu dětí mladších tří let je možné užít klasifikaci podle Martineze. Léčbu astmatu je vhodnější zahájit po předchozím podrobném vyšetření, potvrzení diagnózy a vyloučení jiných příčin onemocnění. Za inhalační kortikosteroid s nejvýhodnějším terapeutickým indexem je považovaný v současnosti budesonid. Výzkum nežádoucících účinků protizánětlivé léčby je nadále předmětem sledování předních institucí FDA (Food and Drug Administration) a AAAAI (American Academy of Allergy Asthma and Immunology). U našich pacientů je stále aktuální nebezpečí pozdní nebo nedostatečné léčby dětského astmatu, současně je však častá i jeho nadměrná léčba.
Klíčová slova: astma, dětský, inhalační kortikosteroidy, funkce plic, pískoty

Summary
Asthma in infants and children is a specific problem. Bronchial asthma is the most usually chronic disease of children with frequent beginning in pre-school age. In spite of the progress in the treatment of childhood asthma and broad improving of the quality of patients´ life, this disease is relatively common cause of the intensive care about children and of hight part of emergency admission in hospital. Acute breathlessness with wheezing has various causes; bronchial asthma is only one of them. Martinez classification is suitable for assessment of probability of asthma in children younger than three years. It is more suitable to start asthma treatment after previous detail examination, diagnosing asthma and excluding other causes of disease. Budesonide is recently considered as the inhaled glucocorticoid with the most advantageous therapeutic index. Antiinflammatory therapy and their side-effects are nowadays topics of research for the prominent institutions FDA (Food and Drug Administration) and AAAAI (American Academy of Allergy Asthma and Immunology). There is the topical risk of delay and inadequate childhood asthma treatment in our children but coincidence with over-treatment is also common.
Key words: asthma, pediatric, inhaled corticosteroids, lung function, wheeze

Zkratky a terminologie: FDA – Food and Drug Administration; AAAAI – American Academy of Allergy Asthma and Immunology; GINA – The Global Iniciative for Asthma; NHLBI – National Heart, Lung and Blood Institute; NIH – National Institutes of Health; IKS – inhalační kortikosteroidy.

Anglické termíny byly nahrazeny těmito českými pojmy: Wheezing – pískoty při dýchání; transient wheezing - pískoty při dýchání přechodné; late onset wheezing – pískoty při dýchání s pozdním začátkem; persistent wheezing – pískoty při dýchání přetrvávající.

V lékařské praxi má problematika dětského astmatu značný význam:
• Jde o nejčastější chronické onemocnění dětského věku.
• K prvním příznakům astmatu dochází u 80 % astmatiků v předškolním věku.
• Významná část onemocnění začíná do tří let života. Při časném začátku nemoci je pravděpodobnější těžší průběh.
• Alespoň jednou během prvních třech let života dojde ke stavu dušnosti s pískoty při dýchání u 30 % dětí (11).
• Snaha o rozlišování původu dušností s pískoty je opodstatněná i z důvodu nejasností kolem bezpečnosti léčby inhalačními kortikosteroidy (IKS) u malých dětí.
• Přes pokroky v léčbě dětského astmatu je v některých vyspělých zemích prokázáno, že astma je nejčastější příčinou hospitalizací v dětském věku.
• Děti do tří let života jsou vedle pubescentů věkovou skupinou s nejčastější indikací intubace a asistovaného dýchání pro akutní astma.

Definice průduškového astmatu podle GINA z r. 2002 (7), předložená v Alergii č. 3/ 2002, se jako podklad pro diagnostiku dětského astmatu dá v praxi dobře uplatnit ve starším školním věku. U malých dětí je větší část údajů definice v ambulanci málo využitelná pro nemožnost spirometrického ověření obstrukce, její reverzibility a bronchiální hyperreaktivity. Podmínka chronicity stavu bývá u nejmenších dětí nesplnitelná vzhledem k nízkému věku. Navíc každý začatek chronického onemocnění je zprvu krátkodobý. Z definice zůstává tedy pro kliniku této věkové skupiny málo. Za její torzo, prakticky uplatnitelné v běžné ambulanci, je možné považovat údaj reverzibilních stavů ztíženého dýchání, projevujících se pískoty při dýchání. Tento zbytek je však bohužel málo specifický a jeho obsah je příznačný i pro jiné diagnózy s podobným obrazem. Vzhledem k odlišné problematice astmatu dětí předškolního věku byla v r. 1997. Třetím mezinárodním pediatrickým konsensem pro péči o dětské astma (24) potvrzena definice pro toto věkové období:

Pro děti nad 6 let byla ponechána definice NHLBI - GINA. V pediatrické definici není poukázáno na příčinu astmatu – chronický zánět dýchacích cest. Tento zánět je zásadní odlišností pacienta s časným astmatem od ostatních dětí s pískoty při dýchání. Jde o vlastní podstatu onemocnění, existující nezávisle na věku pacienta. Z tohoto pojetí vychází patogeneze onemocnění, porozumění klinickým projevům a přístup k léčbě. Studie založené na bronchiálních biopsiích a bronchoalveolárních lavážích zjistily zánětlivé změny i v případech lehkého astmatu, dokonce i v době, kdy onemocnění bylo v klinické remisi. Existují souvislosti mezi zánětlivým procesem dýchacích cest, jejich remodelací a vznikem ireverzibilní obstrukce. Otázky příčiny, následku i zákonitostí těchto dějů nejsou dosud vyřešeny. Hledají se další patogenetické faktory, podílející se na těchto procesech (6, 23, 15).

I. Dítě s pískoty při dýchání a astma

Základní příznak astmatu, pískoty při dýchání, reprezentuje obzvláště u nízkých věkových skupin nesourodou skupinu onemocnění. Jde o nespecifický fyzikální příznak, spojený s omezením průtoku vzduchu zúženými dýchacími cestami. Je zřejmě způsoben turbulencemi proudícího vzduchu, které způsobují rozechvívání stěny bronchů. U některých malých dětí s pískoty při dýcháním jde o první příznaky astmatu, zatímco u jiných je obstrukce dolních dýchacích cest spojena s jinými odchylkami a nebude se objevovat v pozdějším  životě (18). Indiferentní pojem „wheezing“, nepostihující příčinu onemocnění, je v zahraničí vedle diagnózy asthma bronchiale u menších dětí často používaný. Tento stav je obrazem objektivních potíží při pátrání po původu tohoto příznaku. Zatímco u některých dětí staršího batolecího věku se okolnosti dušnosti s nálezem pískotů již formují do podoby astmatu, kojenecký věk je z hlediska upřesnění této diagnózy většinou ještě problematičtější. Britský konsensus o astmatu nepovažuje za vhodné u pacientů kojeneckého věku diagnózu asthma bronchiale používat. Namísto toho doporučuje název „wheezing disease“ nebo „kojenecké astma“ (4). U nás používaný pojem bronchitis obstructiva je ekvivalentem termínu „wheezy bronchitis“, který byl v šedesátých letech u dětí zaveden pro epizody pískavého dýchání ve spojení s respirační infekcí při nemožnosti bližšího diagnostického rozlišení. Je málo pochopitelné, že se u nás ještě i dnes zhusta používá termín bronchitis spastica.

V rámci pracovní „diagnózy“ pískání při dýchání se může na rozdíl od sporadických stavů podle ustanovených definic odlišovat „wheezing persistent“ a „wheezing recurrent“. Perzistující pískoty při dýchání je stav, který se objevuje nejméně každý měsíc v posledním roce nebo 1–3x týdně v době posledního jednoho až třech měsíců. Tato skupina je utvářena převážně dětskými astmatiky. O rekuretní pískoty při dýchání jde tehdy, kdy dojde ke dvěma až třem epizodám o délce trvání 2 dny, 1 týden až 1 měsíc za období posledních 3 měsíců nebo 1, 2 či 3 let (tab. 1, Redding GJ, 2002).

Děti s počátkem astmatických příznaků od kojeneckého věku do 6 let života a další vývoj onemocnění až do 11 let sledovala Tucsonská studie. Nemocní s pískoty při dýchání zde byli zde rozděleni do tří skupin s různými fenotypy a srovnáváni s dětmi bez takovýchto nálezů. Jde o stěžejní, dosud nejpřesnější rozsáhlý longitudinální průzkum u 1246 dětí, který byl prospektivní od jejich narození. Křivky průtok objem, provedené metodou komprese hrudníku, zde byly sledovány u 176 dětí již od prvního roku života, z toho u 125 dětí již před prvními respiračními příznaky (11). Zatímco první a druhá skupina jsou zřejmě utvářeny různými onemocněními, ve třetí skupině jde převážně o časně manifestované astma (11-14, tab. 2):

1. Pískoty při dýchání přechodné (časné). Tuto skupinu utvářejí obstrukční stavy průdušek infekční etiologie s prvními projevy do tří let života, kde akutní virové infekce interferují s vrozenou poruchou vývoje plic, ev. dalšími faktory. Mají s astmatem společný pouze klinický obraz a o tuto diagnózu ve skutečnosti nejde. Skupina zřejmě reprezentuje několik různých onemocnění.

2. Pískoty při dýchání s pozdním začátkem. První projevy onemocnění vznikají mezi třemi a šesti lety života, tento stav podle Martineze může a nemusí přejít v mírné projevy astmatu.

3. Pískoty při dýchání přetrvávající (časné). Jde převážně o asthma bronchiale. Není jasné, jaký hlavní faktor určuje prognózu u dětí s nálezy pískotů před třetím rokem života. Podle Martineze jím není výchozí snížení funkce plic (12). Jisté je, že bronchiální reaktivita na studený vzduch v šesti letech a na metacholin v jedenácti letech je největší právě v této třetí skupině. Pískoty zde začínají během prvních třech let života a objevují se i v 6 a 11 letech. Naproti tomu druhá skupina s pozdním začátkem pískotů při dýchání má v 11 letech života normální odpověď na metacholin, stejně jako normální variabilitu PFM. Nižší hodnoty funkce plic u „přechodných pískačů“ z první skupiny podle Martineze vyplývají ze stabilních strukturálních změn. V rámci respirační infekce zde dochází k prohloubení tohoto trvalého defektu v kontrastu s převažující známkou funkční poruchy průdušek u astmatika (12).

Tucsonská studie sleduje mimo jiné i četnost zastoupení jednotlivých skupin s pískoty při dýchání při vyšetření ve věku 3 a 6 let (tab. 3) a další vývoj onemocnění. Podle této studie u dvou třetin dětí s časným nálezem pískotů (= počátek do 3 let života) se po třetím roce života tento příznak během sledovaného období již nevrátí. Jedné třetině však příznak pískotů při dýchání v uvedeném období přetrvává (11, 12). Dále z uvedeného materiálu vyplývá, že ze skupiny šestiletých dětí, které měly pískoty ještě v šesti letech, měla první projevy během prvních třech let života jedna polovina dětí, zatímco druhá polovina těchto dětí měla první nálezy pískotů později.

Čím se odlišuje skupina pacientů s přetrvávajícími pískoty při dýchání (astmatiků) od ostatních? Tyto děti se rodí s normálními plicními funkcemi, ale v šesti letech života jsou jejich plicní funkce v průměru snížené. Po šesti letech života se tito pacienti jako skupina vyvíjejí co do plicních funkcí paralelně s ostatními dětmi, další změny funkcí plic již nejsou signifikantní (13). Něco se tedy odehrává ve věku do šesti let života, kdy astmatický proces narušuje plíce v tomto klíčovém období jejich rychlého vývoje (14). Nejde o příčinu spočívající v primární poruše funkce plic, tak jako ve skupině dětí s časnými pískoty, které jsou v šesti letech již bez recidiv. Orientace v predisponujících faktorech je velmi užitečná vzhledem k potřebě odhadnout, ve kterém případě jsou u dítěte pravděpodobné přetrvávající pískoty při dýchání, a tedy astma. Důležitým znakem je hodnota celkového imunoglobulinu E v séru, jehož hladina se v prvních letech života rychle a významně mění. Druhá skupina s přechodnými pískoty při dýchání nejeví více alergií než děti, které nikdy pískoty neměly. Při srovnání celkových IgE u skupin s pískoty při dýchání přechodnými a přetrvávajícími měla skupina s přetrvávajícími vyšší hodnoty v jakékoli době prvních třech let života. Navíc tato třetí skupina s přetrvávajícími pískoty jeví signifikantně vyšší vzestup IgE po virové infekci s projevy na dolních cestách dýchacích. Zmíněné děti tedy jeví odlišnou imunitní odpověď na akutní respirační infekt. Zvýšená koncentrace IgE v pupečníkové krvi sice nejeví korelaci s pozdějším vývojem astmatu, ale podle některých názorů odpovídá budoucímu rozvoji atopického ekzému, který je s astmatem ve známé souvislosti. Souhrnně je možné uvést, že vyšetření koncentrace IgE u novorozence má nízkou senzitivitu i specifitu v predikci příznaků alergie a je možné podle něj předpovídat spíše jen časnou senzibilizaci (23). 70 % dětí s pozitivními kožními testy na Alternaria v 11 letech mělo v Tucsonské studii diagnózu astma a tato senzibilizace měla vztah i k větší závažností onemocnění (v Tucsonu je vzhledem ke klimatickým podmínkám nízký výskyt roztočů bytového prachu). Otázkou zůstává, zda je alergie na Alternaria příčinou nemoci, nebo jen jejím příznakem či následkem. Zajímavá je skutečnost, že spory Alternaria mohou oproti větším alergogenním partikulím pronikat hlouběji do plic. Byla také zjištěna negativní korelace mezi lymfocytární produkcí interferonu gamma po stimulaci fytohemaglutininem A v devíti měsících života a senzibilizací na Alternaria v 6 letech. Snížená produkce interferonu gamma může být významným ukazatelem předcházejícím senzibilizaci organismu. Tendence k astmatu se váže na směr vývoje imunity a typ převažujího subsetu Th2 lymfocytů již v prvním roce života. Tyto nálezy by mohly určovat směr při hledání možností časné diagnostiky astmatu v budoucnosti.

II. Diagnóza

O diagnostice astmatu u dospělých jsou relativně přesné představy. Netypické nálezy mohou být většinou upřesněny pomocí detailní osobní anamnézy za celé (delší) období života, opakovaných spirometrických vyšetření, sledování denní variability PEF a vyšetřením bronchomotorických testů. Tyto možnosti jsou v mladším dětském věku nevyužitelné a diagnóza je o to obtížnější. Orientačně je možné uvedené metody nahradit klinickým vyšetřováním – auskultací plic po bronchodilatační medikaci nebo po pokusu o provokaci obstrukce tělesnou zátěží, intenzivní hrou, živým dováděním či inhalací studeného vzduchu. U nejmladších věkových skupin je potvrzení astmatu často problematické. Bude možné až v  budoucnosti, po praktickém zpřístupnění genetické diagnostiky za současného stanovení hodnot imunologických a biochemických znaků astmatického zánětu. Takováto diagnostika, natož jediný, dostatečně senzitivní a specifický indikátor astmatu, není však ani v dohledu.

Riziko přetrvávajících pískotů při dýchání a tedy i asth- ma bronchiale u dětí do tří let lze zatím přibližně stanovit skórovacím systémem podle Martineze (tab. 4). Děti do tří let, které splňují jedno z prvních dvou velkých kritérií a jedno další velké kritérium (včetně zbývajícího z prvních dvou velkých), anebo jedno z prvních dvou velkých a dvě malá kritéria, mají sedmdesátiprocentní riziko astmatu v šesti letech života.

Atopie má značný význam pro předpověď astmatu. Její přítomnost má podle literatury vysokou specifitu jako znak astmatu u dětského pískání při dýchání (= vysoká výpovědní hodnota pozitivního nálezu atopie ve prospěch diagnózy astmatu) a nízkou senzitivitu (= nízká výpovědní cena negativního nálezu). Pro využívání příznaku atopie jako „korunního svědka“ astmatu u dítěte s pískoty při dýchání se nabízí otázka: Jaká je pravděpodobnost, se zřetelem na častý výskyt atopie bez astmatu i neastmatického opakovaného pískání při dýchání, že může dojít k náhodné koincidenci těchto dvou nálezů? K odpovědi by bylo možné dospět výpočtem, po ujasnění statistických údajů v naší populaci a po zpřesnění diagnostiky. Jistá je však skutečnost, že atopie je zatím jedním z mála opěrných bodů pro diagnózu nebo předpověď astmatu.

III. Diferenciální diagnóza

Vyloučení jiných nemocí, které je v textu pediatrické definice astmatu výslovně požadováno, je klíčovým problémem. I u malých dětí si sice dosti přesně představujeme, co to astma je, ovšem více z hlediska patologicko–anatomického. Klinické projevy mohou splývat s jinými syndromy a astma může buď zůstat nediagnostikováno, anebo být diagnostikováno mylně. Problémy s obtížnou diferenciální diagnózou dětských pískotů při dýchání, výslovně zdůrazněné i v zásadních dokumentech (4, 7, 15, 16, 24), se vyhraňují požadavkem na včasnou léčebnou intervenci u astmatu.

Expirační dušnost bez infekce, obzvláště objevující se v noci nebo k ránu, bývá příznačná pro astma. Nejčastější příčinou prvních astmatických projevů anebo dalších exacerbací jsou však právě respirační infekce. U jiných dětí, které prodělaly dušnosti s nálezem pískotů výdechového typu v souvislosti s infekty horních cest dýchacích, se však astma v  budoucnosti nevyvine. Kritérium „febrilního či afebrilního průběhu onemocnění“, jako vodítko k diagnóze (ne)astmatického původu dušností, je často zavádějící. Malí astmatici bývají často zvýšeně náchylní i k febrilním infektům. Horečky, jako součást infekčního onemocnění, jsou spojeny spíše s určitou konstitucí imunity a také bývají vázány na druh infekce, než by souvisely s nepřítomností astmatu. Je však třeba myslet také na skutečnost, že některé afebrilní infekty s expiračními pískoty a dušnostmi probíhají s minimálními nebo žádnými dalšími příznaky infekce. Její často subtilní projevy, včetně epidemických souvislostí, je třeba aktivně vyhledávat. Někdy je tak jediným příznakem respirační infekce právě expirační dušnost s pískoty a nemusí být jasné, zda jde o spouštěč astmatické epizody, nebo infekcí navozený stav obstrukce průdušek bez astmatu. Přitom je však třeba počítat se skutečností, že u malého astmatika jsou často i vážné exacerbace navozeny takovou infekcí, která u neastmatických dětí mívá většinou zcela banální průběh s minimálními projevy.

Závažnost problému diagnózy astmatu u dětí do tří (šesti) let života narůstá se skutečností, že opakovaný kašel s poslechovým nálezem pískotů patří u nich mezi nejčastější příznaky vůbec (7). Než vyslovíme diagnózu astma s následnou realizací léčebného postupu a útlumem dalšího vyšetřování, je nutné si vždy uvědomit, že děti s pískoty při dýchání ve věku pod 6 let mají oproti starším pacientům větší pravděpodobnost jiných diagnóz než astma (11, 15). Potíže s diferenciální diagnostikou astmatu se mohou obzvláště vymstít tam, kde se diagnóza řádně nestanovuje s využitím spirometru u každého dítěte, které je schopné zvládnout techniku vyšetření. Je vhodné využívat i další diagnostické metody. Protizánětlivá léčba se někdy zavádí „naslepo“, často lékařem, který ani pohotovou možnost provedení základních objektivních podkladů pro diagnózu nemá. Jako u většiny neurgentních stavů se vyplácí zahájit léčbu až po řádném stanovení diagnózy. Tento názor je podložen kazuistikami, varujícími před možnými velmi závažnými následky lehkomyslně a mylně stanovené diagnózy astmatu se zanedbáním skutečného onemocnění. V letošním roce bude předveden český soubor sedmi případů onemocnění maligním lymfomem u dětí s původní nesprávnou diagnózou asthma bronchiale. Běžné jsou v praxi i potíže s ověřením diagnózy a výchozího stupně onemocnění u astmatu rozléčeného „naslepo“ a zamaskovaného protizánětlivou medikací. Ve standardu pro asthma bronchiale 207/ - 62/ 1997 je uveden požadavek spirometrie, kdy „jedním z hlavních postupů při diagnostice astmatu je stanovení křivky průtok – objem“. Obzvláště dětský perzistující astmatik (jde o 5 % všech onemocnění astmatem v dětství /24/ a ještě podstatně menší zlomek ze všech pískajících dětí) by měl stát specialistovi za to, aby ho po řádném a výstižném doporučení téměř bezodkladně přijal k vyšetření a po stanovení výchozích klinických, spirometrických a laboratorních hodnot neprodleně zahájil komplexní léčbu.

IV. Protizánětlivá léčba dětského astmatu

Děti mladší šesti let života jsou z hlediska farmakoterapie problémovějšími skupinami astmatiků. Pro děti školního věku doporučuje GINA 2002 jako lék volby u lehkého perzistujícího astmatu IKS v počátečních dávkách 100-400 mg budesonidu denně nebo ekvivalent (7). Možné alternativy jsou stejné jako u dospělých - pomalu uvolňované teofyliny, kromony nebo antileukotrieny. Pro předškolní děti a děti mladší než tři roky GINA 2002 doporučuje u lehkého perzistujícího astmatu algoritmus odpovídající postupu pro starší věk. Všechny jiné významné konsensy doporučují zahájení protizánětlivé léčby lehkého perzistujícího astmatu u malých dětí farmaky nesteroidní povahy s přechodem na steroidní preparát jenom v případě neúčinnosti takovéto farmakoterapie. Jde např. o konsensus americký (16), britský (4), Třetí mezinárodní pediatrický konsensus (24) i kolektivní publikaci významných pediatrických astmatologů Textbook of Pediatric Asthma (15). Na základě posledních dvou publikací je možné a vhodné zavést nesteroidní nebo případně i inhalační steroidní protizánětlivou léčbu již u závažnějších projevů astmatu intermitentního, podle názvosloví dětského konsensu u astmatu frekventního epizodického (tedy astmatu s dušnostmi častějšími než 1 x za 4–6 týdnů při normální funkci plic v období mezi příznaky). Nová verze GINA také připouští možnost pravidelné kontrolní léčby u intermitentního astmatu v případech, kde léčba podle potřeby nestačí zvládnout námahou indukované dušnosti nebo kašel jako variantu astmatu.

Účinek udržovací léčby nízkými dávkami IKS na viry indukované pískoty při dýchání u dětí pod 3 roky je podle literárních údajů i praktických zkušeností nejistý (GINA 2002). Pravidelná léčba vyššími dávkami IKS nebo orálními kortikosteroidy může snížit trvání a tíži exacerbací. Ani v tomto případě však není v písemnictví jednota. V případě exacerbací jiného než velmi těžkého nebo těžkého stupně je však indikace takto razantní prevence problematická. Alternativou by mohla být léčba antileukotrieny, ev. i v kombinaci s IKS či indikace LABA. Přes různé názory na tuto léčbu je nutné uvést, že infekce způsobuje exacerbaci astmatu cestou amplifikace chronického zánětu dýchacích cest a vzhledem k často vysoké intenzitě těchto procesů se jeví léčba kortikosteroidy jako naprosto logická (19), a tedy doporučitelná.

Nejistou zůstává v některých případech možnost úplné kompenzace námahou indukovaných dušností. Z důvodu kvality života je v tomto případě někdy nutné hledat individuálně nejlepší způsob prevence i terapie. Výhoda montelukastu oproti ostatním antileukotrienům je v použití jeho terapie u dětí od 2 let života (např. v USA nebo podle GINA 2002), u našich pacientů až od 3 let. Je samozřejmě možné použít i jiné doporučené způsoby léčby námahou indukovaných dušností (7).

Děti s perzistujícím astmatem středně těžkého stupně by měly být léčeny podle GINA 2002 monoterapií budesonidem v dávce 400-800 mg denně anebo ekvivalentem. Při neúspěchu takovéto léčby je zde doporučeno přidat dlouhodobě působící b-2 agonisty s alternativou pomalu uvolňovaných teofylinů anebo antileukotrienů namísto LABA. Je možné i místo takovéto kombinované léčby zvážit zvýšení dávky IKS nad 800 mg denně (7). Pacienti s astmatem byť intermitentním, ale s těžkými exacerbacemi, mají být léčeni jako astma středně těžkého stupně (7). Správná klasifikace těžké exacerbace u dětí je velmi důležitá, ale podle konsensu GINA 2002 nejednoznačná. Požaduje splnění „několika“ z vyjmenovaných kritérií, ale blíže neupřesněných. Proto je v dětském věkovém období vhodné pro hodnocení tíže exacerbací použít současně i Třetí mezinárodní pediatrický konsensus (24). Na léčbě středně těžkého perzistujícího astmatu inhalačními steroidy se shodují s doporučením GINA i ostatní významné konsensy. Také v soudobé speciální pediatrické literatuře je pro každého astmatika s abnormální spirometrií mezi epizodami doporučena medikace inhalačními steroidy (15).

Předchozí doporučení GINA upozorňuje na skutečnost, že při nemožnosti vyšetření funkce plic je zcela rozhodující pro hodnocení astmatu anamnéza a klinické vyšetření. Příznaky u malých dětí jsou kašel a/nebo pískoty při dýchání a/nebo dušnost. Klíčovým kritériem pro léčebný postup je kvalita života, anamnéza a fyzikální vyšetření. Mnoho dětí v prvním roce života má velmi mírné příznaky, které nenarušují jejich život a léčba potom není nutná (15). Kojenci, kterým příznaky mohou způsobovat obtíže, se mohou léčit b-2 mimetiky, ale obzvláště na pískoty v souvislosti s virovou infekcí tyto léky dobře neúčinkují (15). Asi 40 % kojenců se zlepší po inhalacích bromidu ipratropia. Přes všechny nejistoty jsou však IKS i v této věkové skupině zřejmě nejúčinnější léčbou perzistujícího astmatu. Podle názoru z publikace dětských astmatologů (Naspitz, Szefler, Tinkelmann, Warner) jsou IKS indikovány u malých dětí s potížemi častějšími než 3x týdně (15). Dávky IKS do nebulizátoru mají být podstatně vyšší než MDI. Obzvláště u malých dětí hrozí jejich poddávkování (7) pro vysokou variabilitu plicní depozice (15).

V. Prevence ireverzibilní složky bronchiální obstrukce

Možnost změnit farmakologickou intervencí přirozený průběh astmatu se stala předmětem velkého zájmu i rozporů (14). Tato myšlenka vychází z představy, že alespoň některé formy astmatu mají progresivní povahu, kdy k poruše funkce plic dochází v důsledku chronického zánětlivého procesu dýchacích cest. Pokus sekundární prevence nebo i léčby ireverzibilní složky bronchiální obstrukce cestou ovlivnění remodelace stěny bronchů protizánětlivou léčbou sleduje studie CAMP (Childhood Asthma Management Program). Jde o práci posledních let, kterou je možné zatím považovat za stěžejní (5). Studie CAMP je rozsáhlé dlouhodobé nefiremní sledování, které proběhlo v USA pod patronátem National Heart, Lung and Blood Institute u 1041 lehkých a středně těžkých perzistujících astmatiků ve věku 5–12 let. Třetiny počtu všech pacientů byly léčeny buď budesonidem Turbuhaller v dávce 2x200 mg, nebo nedokromilem či placebem po dobu 4–6 let. Klinický antiastmatický účinek nedokromilu byl zřejmý. Klinický účinek budesonidu byl oproti nedokromilu silnější. Ze srovnání funkcí plic po bronchodilataci s placebovou skupinou je zřejmé, že budesonid neměl žádný účinek na změny hodnot FEV1 a FEV1: FVC % během průměrně pětileté terapie ve srovnání s placebem či nedokromilem. Léčba budesonidem tedy neovlivnila ireverzibilní složku obstrukce dýchacích cest, resp. jejich maximální průsvit (tab. 5). Szefler, hlavní autor této studie, přesto udává, že časná intervence může být účinná nejen v prevenci progrese onemocnění, ale i ireverzibilních změn dýchacích cest (21). Sám navozuje i otázku, zda u uvedených perzistujících forem astmatu k remodelaci vůbec docházelo. Spahn a Szefler také vysvětlují tyto vlastní výsledky tím, že zvolený ukazatel remodelace FEV1 po bronchodilataci nemusel být dostatečně citlivý (20). V otázkách přirozeného průběhu astmatu z hlediska pravděpodobnosti vzniku ireparabilních změn u různých stupňů astmatického zánětu je mnoho nejasností a vyskytují se různé názory, které prezentují např. Peat nebo Fish (18, 13, 6). Wahn poukazuje na současné nedostatečné porozumění ovlivnitelným determinantám, vhodným pro preventivní intervenci směřovanou k astmatu (23). Ve studii CAMP skupina pacientů s budesonidem měla po léčbě signifikantně sníženou plicní vitální kapacitu (FVC) oproti kontrolám, která zde podle výkladu může odpovídat pomalejšímu růstu plic. Reaktivita dýchacích cest na metacholin byla větší u kontrol než u skupiny s budesonidem, který působil na tento příznak astmatu velmi příznivě. Tělesný růst dětí léčených budesonidem signifikantně zaostal za kontrolami o 1,1 cm a za skupinou s nedokromilem o 1 cm po 4–6 letech léčby (tab. 5).

Ani v současné době není tedy dostatečně známo, v jaké dávce, zda vůbec a event. do jaké míry může medikace inhalačními kortikosteroidy zabránit ireverzibilní přestavbě stěny bronchu a za jakých okolností by mohla tento stav již vzniklý normalizovat. V některých dalších studiích byla takováto sekundární prevence nebo dokonce terapie shledána jako neúčinná (15), jinde byly ohlášeny zase pozitivní výsledky a zdůrazněna nutnost včasnosti zavedení léčby. Často citované studie, které v minulosti prokazovaly úbytek FEV1 v průběhu astmatu a jeho zlepšení po léčbě IKS, stanovovaly spirometrické hodnoty vyšetřením bez předchozího užití bronchodilatancia. Šlo zejména o práce Agertoftové s Pedersenem a Haahtely (1, 8). Tento způsob ukazuje spíše na momentálně přítomnou, často reverzibilní obstrukční poruchu, vzniklou v důsledku hyperreaktivity dýchacích cest. Nikoli tedy na trvalý úbytek funkce plic, zjistitelný pouze po farmakologické bronchodilataci. Možnost farmakoterapeutické nápravy změn již vzniklých je tedy u významné části pacientů problematická, u některých jedinců však možná.

V poslední době je diskutovaným problémem otázka časného zahájení protizánětlivé léčby. Pojem časné zahájení může mít dva smysly. 1. Započetí terapie co nejdříve = co nejblíže k začátku onemocnění takového stupně, který indikuje tuto léčbu. 2. Zahájení léčby v co nejlehčím stadiu nemoci. Vše může vycházet z opakovaných závěrů studií o přirozeném průběhu astmatu, které udávají, že k progresivnímu horšení funkce plic docházívá u astmatiků v době počínajících příznaků v časném dětství, pokud však ne už v asymptomatickém stadiu (11). Většina dosavadních studií nesvědčí pro to, že v období věku po 7–10 letech života by poruchy funkce plic u astmatu (mimo jeho těžký stupeň) dále progredovaly a sekundární prevence by tak měla ještě naději v tomto směru na úspěch (14, 15). První varianta patogeneze podle Martineze (= vznik trvalých změn v době počínajících příznaků) by mohla ideu časné léčebné intervence inhalačními kortikosteroidy dobře zdůvodnit, případně vést i k jejich vyššímu než nízkému dávkování. Preparát, dávky ani způsob léčby, účinné v této indikaci, nejsou však zatím objasněné (15). I z tohoto důvodu by byly potřebné studie právě v útlém věku o závislosti vztahu dávka versus žádoucí (nežádoucí) účinky IKS. Z těchto údajů by pak bylo možné stanovit často zdůrazňovaný index léčby risk : benefit, pro jehož racionální odhad však zejména u malých dětí chybí vědecké podklady ze studií. Zhoršenou funkci plic mají někdy i asymptomatičtí dospělí pacienti s anamnestickým údajem astmatu v dětství. Tyto nálezy bývají také významnější u pacientů s časnějším začátkem astmatu a jeho těžším průběhem. O případném ovlivnění takovéhoto průběhu farmakoterapií platí to, co je uvedeno výše. Druhá Martinezova možnost vzniku eozinofilního zánětu dýchacích cest s jejich přestavbou, a to ještě v asymptomatickém stadiu, dává vzniknout otázce, zda časná léčba může vůbec být dostatečně včasná. Takováto úvaha např. směřuje k dalšímu z vysvětlení Spahna, proč ve studii CAMP nebyl prokázán protektivní účinek budesonidu na vývoj FEV1 po bronchodilataci (20).

K úvahám o protizánětlivé léčbě v co nejlehčím stadiu nemoci je třeba poznamenat, že pokud máme na mysli léčbu lehkého perzistujícího stupně astmatu inhalačními kortikosteroidy, je nutné počítat s jejich podstatně vyšší systémovou absorpcí než u astmatiků stupně těžšího.

VI. Inhalační kortikosteroidy – dávka a účinek

Podle Třetího pediatrického konsensu je třeba indikovat protizánětlivou léčbu kriticky se zřetelem na závažnost nemoci i nežádoucí účinky léků. IKS jeví biologickou dostupnost i kolem 30 % aplikované dávky a podle toho v celém organismu působí (10). Bezpečné dávky IKS nelze pro daného jedince vzhledem k velké variabilitě odezvy organismu stanovit (Lipworth, New York 2002, kongres AAAAI).

Z důvodů orientace ve výši dávek je vhodné rozdělit dávkování na vysoké, střední a nízké. U vysokého dávkování je třeba častěji očekávat možnost systémových účinků, a proto je nutné s nimi počítat (GINA 2002). Je vhodné zaznamenat údaj o takovéto léčbě ve formě osobního dokladu pro případ nepředvídatelných akutních stavů. Toto doporučení vyplývá mimo jiné z publikovaných případů adrenální insuficience (Alergie č. 3/02). U nízkých dávek je možnost významných systémových účinků jenom výjimečná. Pedersen dnes považuje za horní hranici bezpečného dávkování budesonidu 200 mg denně (New York, AAAAI, 2002). Takováto čísla jsou vždy orientační, ve skutečnosti závisí na mnoha faktorech. Stěžejní rozdělení dávkování IKS na dávky nízké, střední a vysoké je uvedeno v konsensu GINA 2002, které je prakticky totožné s dříve uveřejněnými dávkami amerického NIH. Všechny konsensy o astmatu doporučují stupňovitou léčbu astmatu a užívání nejnižších účinných dávek z důvodu bezpečnosti léčby. Podoba dosažené kontroly onemocnění je definována ve Strategii. Nejsou však jednoznačně formulována kritéria účinné dávky z hlediska reaktivity průdušek, potlačení zánětu nebo kvality života. Nejnižšími účinnými dávkami IKS bývá u dětí většinou 50–200 mg denně. Stoupající dávka není proporcionálně provázena rostoucí účinností léčby, která stoupá pomaleji (2). Vyšší dávkování vede však k větší absorbované dávce. V případě středního dávkování BDP-CFC a nízkého FP - CFC bylo dosaženo maximálního účinku na FEV1 a téměř maximálního účinku na PC 20 metacholinem. Vysoké dávky obou léků nezvýšily u sledovaných pacientů terapeutickou účinnost, ale supresi kortisolemie (22). Dávkování IKS má výrazný vliv na index risk : benefit. Správné vedení léčby předpokládá její revizi minimálně každé tři měsíce. Jde o dobu, za kterou se dávka v případě dosažené a udržované kontroly onemocnění může snižovat asi o 25 % (7). Po ztrátě kontroly astmatu s návraty příznaků se dávka musí zvýšit. Tento způsob léčby může vést k většímu počtu příznaků, ale také přináší rezervu ke zvýšení dávek při exacerbaci. V případě exacerbace astmatu konsensus GINA 2002 doporučuje čtyřnásobné navýšení denní dávky IKS nebo zavedení orální aplikace kortikosteroidů k redukci tíže a trvání exacerbace (7).

Nedostatečná diagnostika a léčba astmatu je i dnes závažným problémem, avšak jenom jedním extrémem v péči o astmatiky. V rozboru léčby 284 dětských astmatiků z ČR v r. 2000 jsme zjistili nadměrné indikování IKS a jejich velmi časté předávkovávání (17). Inhalačními kortikosteroidy bylo z této sestavy léčeno 38 % dětí. Z tohoto počtu bylo léčeno vysokými dávkami IKS celkem 51 pacientů, tedy 48 %. Dávkování nebylo často redukováno ani přes dlouhodobě příznivý průběh onemocnění. Toto zjištění neodpovídá skutečnosti, že perzistující astma má jenom každý dvacátý dětský astmatik (24) a jeho těžší stupeň s indikovaným vysokým dávkováním jenom zlomek z nich. Léčba inhalačními kortikosteroidy je účinná, u dětí často suverénní, praktická, pohodlná pro kompenzovaného pacienta i úspěšného lékaře. Pokud z ní vychází nežádoucí účinky, tak většinou nejsou na první pohled patrné. Tyto faktory někdy svádí k přemrštěným indikacím i dávkám.

Závěr: Rozdílnost astmatu dětí a dospělých

1. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994; 88: 373-81.

2. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and Safety of Inhaled Corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S52

3. Beasley R, Roche WR, Roberts JA, Holgate CT. Cellular events in the bronchi in mild asthma and bronchial provokation. Am Rev Respir Dis 1989, 53: 248-53.

4. The British guidelines on asthma Management. 1995 review and position statement. Thorax. 1997, 52 (suppl l): S1- S21.

5. The Childhood Asthma Management Program Research group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. New Engl J Med. 2000; 343: 1054-1061.

6. Fish JE, Peters SP. Airway remodelling and persistent airway obstruction in astma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 509- 516.

7. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. WHO/ NHLBI workshop report. National Heart, Lung and Blood Institute. National Institutes of Health, Bethesda, 2002. Publication No. 02- 3659.

8. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994; 331: 700-5.

9. Larsen GL. Differences between adult and childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2000, 106 (3) suppl. s153 – 157.

10. Lipworth BJ, Wilson A.M. Dose Responde to Inhaled Corticosteroids: Benefits and Risks. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 1998; 19: 625-646.

11. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J.Med 1995; 332:133-8.

12. Martinez FD. Progression of asthma from childhood to adolescence. Eur Respir Rev 1997; 7: 40, 8-10.

13. Martinez FD. Links between pediatric and adult asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107 (5): Suppl. S 449- 455.

14. Martinez FD, McNear S. Natural History of Allergic Disorders. Congress of AAAAI 2002, New York. 2101 Postgraduate Plenary Session.

15. Naspitz CK, Szefler SJ, Tinkelmann DG, Warner JO. Textbook of Pediatric Asthma. An international perspective. London. Martin Dunitz, 2001.

16. National Heart Lung and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 2. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda: National Institutes of Health. 1997. Publication No. 97-4051.

17. Novák J. Astma, inhalační kortikosteroidy a jejich některé systémové účinky. Respirace 2001; 7 (1): 3-10.

18. Peat JK, Toelle BG, Mellis CM. Problems and possibilities in understanding the natural history of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106 (3): Suppl. S 144-152.

19. Skoner DP. Asthma and respiratory ingections. New York. Marcel Dekker. 2001.

20. Spahn JD, Szefler SJ. Childhood asthma: New insights into management. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (1): 3-13.

21. Szefler SJ. Challenges in assessing outcomes for pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107 (5): Suppl. S 456-464.

22. Szefler SJ, Martin RJ, King TS et al. Signifikant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent astma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (3):  410-418.

23. Wahn U, Mutius E. Childhood risk factors for atopy and the imporatnce of early intervention. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 567-574.

24. Warner JO. Naspitz CK. Third International Pediatric Consensus Statement on the management of chilhood asthma. Pediatr Pulmonol 1998; 25: 1-17.