Protizánětlivá léčba astmatu – univerzální nebo specifická?

Antiinflammatory Asthma Therapy – Universal or Specific?

Václav Špičák

Souhrn
Astma je chronickým zánětlivým onemocněním dýchacích cest. Zánět vzniká a rozvíjí se za účasti mnoha buněčných populací a jejich produktů. Dominantní postavení zaujímá eozinofilní zánět, ale významnou úlohu má i zánět neurogenní (acetylcholin). Prozánětlivě působí i histamin, leukotrieny (LT) a další mediátory a cytokiny. Inhalační kortikosteroidy (IKS) mají v léčbě astmatu největší a nejširší rozsah protizánětlivého účinku. Je to však účinek nespecifický, proto mohou být v některých případech neúčinné. KS neblokují plně účinek leukotrienů. Proto je výhodnější, zejména v případě nadprodukce LT, použít prostředek působící specificky (antileukotrieny, anti-IgE, anti-IL 5) nebo využít kombinace farmak se specifickým a nespecifickým protizánětlivým účinkem. V léčbě astmatu nelze proto hovořit o univerzálním protizánětlivém léku. Řešením je „léčba šitá na míru“ každého jednotlivého pacienta.
Klíčová slova: astma, zánět, nespecifické a specifické protizánětlivé léky 

Summary
Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways. Airway inflammation involving activated eosinophils and many other cell populations with their products has been a key target for the asthma treatment. The key role in the inflammation have eosinophils, but other pathways (like neurogenic) are also very important. The aim of the treatment is to achieve better control of inflammation. Corticosteroids (CS) have been the mainstay of asthma therapy. Corticosteroids are antiinflammatory drugs with an unspecific inhibitory effect on many proinflammatory mediators. CS do not block the effects of leukotrienes (LT) in the airways. Their are corticosteroids sensitive pathway and „leukotriene sensitive“ pathway. CS should not be seen as universal pan-antiinflammatory drug. The solution is „tailored care“ of each individual patient.
Key words: asthma, inflammation, specific and non specific antiinflammatory drugs

Po sedmi letech od vyhlášení Globální strategie péče o astma byla uvedena 6. května 2003 i v České republice její nová verze, publikovaná v roce 2002. Pod záštitou ministryně zdravotnictví ČR MUDr. M. Součkové byl slavnostně představen její překlad do češtiny a spolu s Kapesním průvodcem předán specialistům i praktickým lékařům.

Novinkou nové verze Strategie péče o astma a jeho prevenci je, že ve všech kapitolách a doporučeních pro praxi uvádí také označení kvality důkazů, o něž se opírá. Strategie není ovšem uzavřeným dogmatem, ale v rámci doložených pravidel dává možnost volby v léčebných přístupech v daném konkrétním případě, aby bylo dosaženo také cíle individuálního řešení označovaného jako „léčba šitá na míru“.

Strategie 2002 uvádí také problémy, které na svá řešení ještě čekají. Jedním z nich je otázka, jak monitorovat zánět a jak uskutečňovat protizánětlivou léčbu perzistujících forem astmatu. Obvyklou odpovědí je všeobecně platné doporučení využití inhalačních kortikosteroidů, které mají absolutní exkluzivitu. Na to pak navazuje otázka, zda má smysl hledat, ověřovat nebo přímo používat jiné cesty?

Období od roku 1995, kdy byla první celosvětová strategie vyhlášena, ověřilo, že poznání úlohy zánětu v dýchacích cestách jako výchozí základ definice astmatu je stále platné. Toto poznání začalo prvními vyšetřeními bronchoalveolárních laváží na začátku 80. let a bylo pak doloženo výsledky bronchiálních biopsií, které potvrdily význam strukturálních změn označovaných jako „remodeling“ či přestavba stěn průdušek.

Zdá se, že ani zde poznávání patofyziologických mechanismů u astmatu nekončí.

St. Holgate formuluje dokonce nové paradigma patogeneze astmatu vycházející z nového pohledu na epitel a epitelo-mesenchymální jednotku. Nejde již jen o ochrannou pasivní bariéru, ale zevní podněty působí na epitel, který aktivně reaguje interakcí cytokinů. Buňky epitelu komunikují aktivně s buňkami mesenchymu. Autor si pak klade otázku, zda strukturální přestavba bronchiální stěny je výhradně výsledkem zánětu, nebo zda nejde o dva souběžné děje.

Přesuneme-li se z teorie do naší praxe, přijímáme definici astmatu jako chronického zánětlivého onemocnění, ale vedle jeho průkazu nám dělá obtíže sledování jeho průběhu ve vztahu ke klinickým projevům nemoci.

Jak průběh astmatu monitorujeme?
Bronchoskopické vyšetření s provedením bronchoalveolární laváže a biopsie je invazivním vyšetřením. Nejjednodušší cestou je vyhodnocování skóre příznaků, spotřeby úlevové medikace a počtu exacerbací. Nedostatečně se využívá hodnocení variability PEF, sledování plicní funkce a bronchiální reaktivity pomocí inhalačního bronchoprovokačního testu.

Souběžně se využívají a ověřují laboratorní znaky zánětu. Pozornost se soustřeďuje zejména na malé dýchací cesty, v nichž je počet aktivovaných eozinofilů ještě vyšší než v cestách velkých. Jedním z nejčastěji využívaných ukazatelů je sledování eozinofilního kationického proteinu v krevním séru (ECP), který do značné míry odráží aktivitu zánětu a odpovídá i tíži nemoci (Parrata, Kopřiva). Ojediněle u nás využívaným vyšetřením je hodnocení eozinofilů v indukovaném sputu. Podle J. Chlumského přetrvávání jejich přítomnosti ve sputu potvrzuje špatnou kontrolu astmatu. Elegantním a současně perspektivním je vyšetřování kondenzátu vydechovaného vzduchu, technicky proveditelné snadno u dětí i dospělých. Lze tak stanovit cysteinylové leukotrieny, ale i oxid dusnatý a reaktivní dusíkaté látky (P. Čáp, J. Chládková a spol.). Touto cestou je možné sledovat nejenom tíži astmatu, ale i účinnost protizánětlivé terapie.

Od prvních bioptických nálezů na začátku 80. let další vývoj tedy potvrdil význam zánětu dýchacích cest při vzniku a dalším vývoji astmatu. Potvrdilo se, že je to zánět, který rozhoduje o osudu astmatika.

Cesta k uplatnění protizánětlivé léčby astmatu byla otevřena. Dominantní postavení zaujaly inhalační kortikosteroidy. Ukázalo se, že praktická hodnota tohoto vývoje je nebývalá. Podstatně se snížila frekvence těžkých akutních exacerbací, snížila se potřeba hospitalizací a přibývá stále dokladů o snižování počtu těžkých forem astmatu s nevratnými změnami funkce plic a ztrátou jejich reverzibility.

Souběžně se ukazují další možnosti využití protizánětlivého účinku farmak, která patří ke starému terapeutickému arzenálu (teophyliny), farmak původně zcela jinak zaměřených (antihistaminika), ale i protizánětlivá aktivita specifické alergenové imunoterapie. V preventivním pojetí antiastmatické léčby sehrály revoluční obrat kromoglykáty. V mezidobí vstoupila na léčebnou scénu i nová farmaka (antileukotrieny) a ověřují se další protizánětlivě účinné látky. Hledání nových možností podtrhuje i skutečnost, že použití IKS v některých případech selhává, nebo jejich dávka musí být nepřiměřeně zvyšována a jejich dominantní postavení v dlouhodobé protizánětlivé léčbě je pak „oslabováno“ doporučeními léčby kombinované, v níž ke kortikosteroidu je přidáváno léčivo jiné skupiny.

Je proto logickým vyústěním otázka, kterou si nedávno položil St. Holgate:
„Existuje univerzální protizánětlivě účinný lék astmatu nebo mají šanci na uplatnění léčiva se specifickým protizánětlivým účinkem?“

Při hledání odpovědi je třeba připomenout, že představy o zánětu, o mechanismech, které se v něm uplatňují, se také vyvíjejí. Význam eozinofilního zánětu je nepopiratelný, ale souběžně se uplatňují již dříve známé neurogenní mechanismy (uvolňování acetylcholinu) a do hry se zapojují i další buňky zánětu (neutrofily) i aktivita buněk epitelu a endotelu.

V alergickém zánětu se uplatňuje mnoho hráčů. Jsou to:
Buněčné populace –
antigen prezentující buňky, lymfocyty Th1 a Th2,
makrofágy
efektorové buňky: eozinofily, žírné buňky, neutrofily,
cílové buňky: buňky endotelu, hladkých svalů, buňky sekreční a fibroblasty

Mediátory a odpovídající receptory –
cytokiny, chemokiny
leukotrieny
alveolární makrofágy, proteázy, transfer faktory

Faktory ovlivňující zánět – geny, prostředí

Cesty zánětu lze charakterizovat jako stav nepřiměřené hojnosti jednotlivých buněk či buněčných populací a jejich produktů – mediátorů a cytokinů. Významnou úlohu může hrát interakce mezi jednotlivými složkami. Mediátory, tvořící páry, mohou mít i rozdílný biologický účinek.

Protizánětlivá léčba

Volba léčby nemusí být jednoznačná. Její možné postupy lze rozdělit na specifické a nespecifické:

Specifická blokáda mediátorů zánětu:
ANTILEUKOTRIENY
Anti – IgE
Anti – IL-5

Nespecifické protizánětlivé prostředky:
KORTIKOSTEROIDY
IL-10
PGE 2
Lipoxiny

I při dominantním postavení inhalačních kortikosteroidů v protizánětlivé léčbě astmatu se vedou diskuse o tom, zda specifická blokáda těch mediátorů, které jsou u pacienta v nadprodukci, představuje jen příliš omezený terapeutický přístup nebo zda má smysl a nevede právě k hledanému cíli? K tomu pak patří i otázky, jak různorodé jsou účinky mediátorů, jaká je jejich vzájemná interakce a jak jsou u pacientů individuálně heterogenní.

Blokáda leukotrienů

Patofyziologický význam leukotrienů přesahuje velmi silně jejich úlohu u průduškového astmatu. Prozánětlivý účinek má jak leukotrien B-4 (chemotaxe neutrofilů), tak i leukotrieny cysteinylové – LTC-4,LTD-4, LTE-4 (chemotaxe eozinofilů).

U alergických onemocnění včetně astmatu jsou leukotrieny v nadprodukci. Expresi pro receptory cysteinylových leukotrienů zvyšuje i řada cytokinů. Receptory pro LT jsou přítomny nejenom na eozinofilech, bazofilech, žírných buňkách, monocytech a makrofázích, ale i na B-lymfocytech a buněčných prekurzorech CD34. Jsou přítomny i v plicích na alveolárních makrofázích a buňkách hladkých svalů.

Blokáda leukotrienů tlumí přísun eozinofilů, tlumí diferenciaci prekurzorů eozinofilů v kostní dřeni, snižuje přežívání eozinofilů, tlumí eozinofilní zánět. Tlumí degranulaci a sekreční aktivitu leukocytů.

Blokáda LT brzdí i nástup systémové imunologické reakce zprostředkované IgE protilátkami a diferenciaci i přísun dendritických buněk. Blokáda LT tlumí také expresi cytokinů Th2 lymfocytů.

Pozitivním výsledkem je i snížení cévní permeability a hlenové sekrece, které je součástí jejich protizánětlivé účinnosti.

Kortikosteroidy (KS)

KS mají výhody nespecificity účinku. Rozsah jejich působení je široký:
tlumí tvorbu mnoha mediátorů,
tlumí aktivaci mnoha typů buněk,
tlumí aktivitu klíčových přenosových faktorů (TF).

Rozsah jejich nespecifického protizánětlivého účinku vysvětluje, proč poskytují pomoc podstatné části astmatiků a proč se uplatňují u řady dalších zánětlivých onemocnění. Kortikosteroidy nejsou však účinné u všech nemocných trpících  astmatem.

Možné nevýhody nespecifity KS:
Kortikosteroidy mají relativní neschopnost tlumit tvorbu leukotrienů a u některých lidí dokonce zvyšují jejich tvorbu působením na 5-lipoxy- genázu (5-LO). Stejně tak mohou zvyšovat expresi LT B-4 a zvyšovat přežívání neutrofilů. Mohou zvyšovat expresi některých prozánětlivě účinných interleukinů (IL-3, IL-5, IL-6, IL-7). KS mohou konečně tlumit cytokiny tvořené lymfocyty Th-1, tlumí i expresi IL-10 a COX-2.

Působení kortikosteroidů se u jednotlivých typů buněk liší (tab. 1).

Závěr

1. Csoma Z, Kharitonov SA, Balint B, Bush A,Wilson NA, Barnes P. Increased LTs in Exhaled Breath Condensate in Children Asthma Am. Med. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 1345-49.

2. Čáp P.

3. Dvorski R. et all. Effect of oral Prednison in Airtway Inflammatory Mediators in atopic Asthma Amer. J. Respir. Crit.Care Med. 1994; 149: 953-959.

4. Globální strategie péče o astma a jeho prevenci, české vydání. ČIPA – Jalna, Praha, 2003.

5. Hamid Q, Tulic MK, Liu MC, Moqbel R. Inflammatory cells in Asthma: Mechanisms and Implications for Therapy JACI Suppl. 2003; 111(1): 5-17.

6. Holgate St.T, Peters-Golden M, Panettieri RA, Henderson WR. Role of cysteiny leukotrienes in airway inflammation, smooth muscle function and remmodeling JACI Suppl. 2003; 111(1): 18-36.

7. Holgate St.T, Peters-Golden M. Ways of inflammation, Congress AAAAI Denver 2003.

8. Chlumský J. Alergie 2002.

9. Kopřiva F. Chronický eozinofilní zánět a asthma bronchiale edit. Maxdorf Jessenius, Praha 2003.

10. Lavore IB, Ward R, Wardlaw AJ, Sheller JR, Dworski R. Induced Sputum Eicosanoid Concentrations in Asthma J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160: 1905-1909.

11. Peters-Golden M, Samson AP. Cysteinyl Leukotriene interactions with other mediators and with glucocorticoids during airway inflammation JACI 2003; 111(1): 37-48.