Montelucast u dospělých pacientů s astmatem – „léčba šitá na míru“

Montelucast in Adults Asthmatic Patients – „Patient-tailored Therapy“

Ester Seberová

SOUHRN
V článku je popsán průběh onemocnění a léčba čtyř dospělých pacientů s různým typem a tíží astmatu, u nichž bylo dosaženo zlepšení stavu po zavedení soustavného podávání montelucastu.
Klíčová slova: astma, dospělí pacienti, variabilita, montelucast

SUMMARY
The benefit of montelucast therapy in four adult patients with different type, intensity and course of astma is demonstrated.
Key words: astma, adult patients, variability, montelucast

Úvodem

Zavedení Globální strategie diagnostiky a léčby astmatu představuje zásadní mezník v terapii tohoto onemocnění. Uplatnění zásad komplexní stupňovité péče, jejímž základem jsou protizánětlivě působící léky, v praxi značně redukuje počet invalidizovaných pacientů a zlepšuje kvalitu života pacientů s lehkou a střední tíží onemocnění.

Navrhovaná schémata, vycházející z medicíny založené na důkazech, jsou účinná u většiny pacientů se srovnatelnou tíží onemocnění. Vedle základní linie doporučených postupů je ponechána možnost alternativní volby léků, což respektuje skutečnost, že astma je heterogenní onemocnění s individuálními symptomy, prognózou i odpovídavostí na jednotlivé typy léků a podle experimentálních výsledků i variabilním zastoupením buněk a jejich produktů v eozinofilním zánětu, který je podstatou onemocnění. Variabilita astmatu je dána genovým polymorfismem, ale současně je modifikována působením různorodých vlivů prostředí, které spoluurčují výsledný fenotyp nejen samotného astmatu, ale celkového stavu pacienta, s častou přítomností dalších alergických projevů na jiných orgánech.

Vlastní volba optimální terapie je komplikována skutečností, že v praxi nejsme schopni exaktně vyšetřit intenzitu a individuální průběh alergického zánětu ani jeho odezvu na podávanou léčbu a musíme se spokojit se sledováním nepřímých ukazatelů (intenzita a frekvence obtíží, hodnoty plicní funkce, některé laboratorní ukazatele).

Navrhovaná strategie umožňuje individuální volbu léčebných prostředků u každého konkrétního pacienta s jeho jedinečným typem astmatu, vnímáním a prožíváním vlastního stavu i mírou spolupráce při dlouhodobé terapii a její součástí je i přizpůsobení druhu a dávek léků aktuální situaci.

Následující kazuistiky dokládají přínos (v uvedených případech nezastupitelný efekt) terapie montelucastem u dospělých pacientů s anamnesticky zcela rozdílným průběhem onemocnění astmatem.

1. Pacient M. J. věk 25 let, student fakulty tělesné výchovy
Alergologem byl poprvé vyšetřen na doporučení ORL specialisty v 18 letech pro chronickou celoroční rýmu. Od 20 let se přidal progredující dráždivý kašel a pozátěžové astma. Dechové potíže byly vzhledem ke studijnímu zaměření velmi časté, frekvence i několikrát denně. Dušnost v klidu nebo po provokaci jiné než námahou nikdy neměl.

Vyšetření: Objektivní nález zcela v normě. Spirometricky vysoce nadnormální hodnoty plicní funkce, bronchodilatační test Bricanylem negativní. Vysoká denní variabilita PEFR při měsíčním sledování. Pozitivní pozátěžový test. V kožních testech alergie na pyl trav a roztočové alergeny. Pylová alergie klinicky němá, v létě naopak vždy stav zlepšen.

Terapie: Zahájena nosním steroidem a antihistaminikem s profylaktickým užíváním inhalačních léků před zátěží (postupně Cromolyn, Ventodisky, Bricanyl, Oxis), symptomaticky Bricanyl při dušnosti. Po zahájení léčby subjektivní stav zlepšen, příznaky nosní zcela vymizely, k zajištění volných dýchacích cest bez omezení požadované denní činnosti byla nutná vysoká frekvence užívání inhalačních léků (až několikrát denně). Celkový stav byl neuspokojivý navzdory přetrvání výborných hodnot při spirometrickém vyšetření. Pacient se cítil silně handicapován v kolektivu ostatních sportovců. Proto zahájeno podávání Pulmicortu v dávce 400 mcg 1x denně. Při kontrole po měsíci pacient hlásil sníženou spotřebu profylaktické bronchodilatační léčby, ale po velké zátěži dechové potíže přetrvávaly a vzhledem k požadavku dosažení dobrých sportovních výsledků nebyl schopen přesně odhadnout nutnost užití profylaxe před zátěží.

Úprava terapie: Po 2 letech od stanovení diagnózy astmatu bylo zahájeno soustavné podávání Singulairu 10 mg denně. Stav je od počátku výrazně zlepšen, pacient toleruje i maximální zátěž. Pulmicort i nosní léčbu postupně zcela vynechal, zatím bez výskytu nosních obtíží. Plná kontrola astmatu bez omezení výkonnosti trvá už třetí rok. Výborná kondice byla prokázána i při podrobných zátěžových testech v rámci studia FTVS. Při vynechání monoterapie Singulairem (nedopatřením byl bez léčby 3 týdny) se ihned objevila ponámahová dušnost v původní míře.

Závěr: Monoterapie Singulairem v tomto případě plně nahradila antiastmatickou léčbu inhalačním steroidem a bronchodilatanciem i farmaka tlumící alergickou rýmu. Plné kontroly astmatu při extrémní fyzické zátěži nebylo před jejím zahájením dosaženo ani kombinací všech ostatních léků.

2. Pacientka S. S., věk 19 let, studující gymnázia
V anamnéze od dětství těžká forma dermorespiračního syndromu s polyvalentní alergií na potravinové a inhalační alergeny. Sledována dlouhodobě v respirační poradně a u dermatologa. Kromě toho dispenzarizována na kardiologii pro naznačený prolaps předního cípu mitrální chlopně bez progrese, bez hemodynamické významnosti.

Při převzetí do péče v loňském roce bylo astma jen částečně pod kontrolou. Přetrvávala ponámahová dušnost s vysokou frekvencí obtíží. (Pacientka se věnuje závodnímu tanci s tréninkem několikrát v týdnu). Kromě astmatu trpí chronickou celoroční rýmou s výrazným maximem v pylové sezóně, při soustavné terapii antihistaminikem je mimo pylovou sezónu bez nosních projevů. Zhoršení ekzému, někdy i záchvaty dušnosti pozoruje po požití některých potravin: kakao, mléko, vaječný bílek, hořčice, kečup. Orální alergický syndrom je rozvinut po ořechách, jablcích, kiwi, peckovicích, mrkvi.

Poslední terapie: Beclazone 250 mcg 2x1inhalace, Zaditen 2x1, Zyrtec 1 denně, Salamol podle potřeby, promazávání kůže, topické kožní steroidy při zhoršení ekzemu, eliminační dieta. V pylové sezoně obvykle zvyšována dávka IKS.

Vyšetření: Suchá kůže bez známek floridního ekzému. Ostatní nález v normě. Spirometrie: velmi dobré hodnoty plicní funkce bez známek obstrukce. Kožní testy: výrazně pozitivní jarní pyly časné, méně traviny, pelyněk, ambrozie, peří, roztoče, kočka, cladosporium.

Úprava léčby: Přidán Singulair 10 mg 1x denně a vynechán Zaditen. Ponámahová dušnost odezněla ihned po zahájení podávání Singulairu. Ostatní léčba zpočátku ponechána beze změny, později Beclazone nahrazen Pulmicortem 400 mcg 1x denně. Na počátku pylové sezóny přidán nosní steroid (Flixonase) 1x denně, dávku IKS zatím nebylo nutné zvyšovat.

Výsledek: Ponámahová dušnost odezněla ihned po zahájení terapie Singulairem, dosaženo plné kontroly astmatu.

Hodnocení: Po přidání Singulairu ke stávající terapii bylo dosaženo plné kontroly astmatu s odstraněním ponámahové dušnosti, která dříve byla pravidelně přítomna i při užívání přiměřené dávky inhalačního steroidu a byla pacientkou považována za neodstranitelnou součást onemocnění. Doplnění terapie montelucastem přineslo výrazné zlepšení kvality života. Inhalační budesonid umožňuje podávání v jedné denní dávce, což rovněž přispívá ke zlepšení compliance dlouhodobé terapie.

Bronchiální astma diagnostikováno před 12 lety, od počátku onemocnění těžké perzistující s opakovanými těžkými exacerbacemi s nutností hospitalizace na JIP, spouštěčem většinou respirační infekce. Senzitivita na aspirin a NSAID (po jednorázově podaném ibuprofenu v minulosti dvakrát provokace astmatického záchvatu). Jinak provokace dechových obtíží stresem, námahou a kontaktem s alergeny. Ostatní anamnéza bezvýznamná, pouze v předškolním věku ekzém na obličeji. Klinickými projevy chronické rýmy netrpí, jen intermitentně lehké nosní potíže v pylové sezóně.

Pacientka převzata do péče před rokem s terapií Pulmicort 400 mcg 2x denně, Foradil caps. 2x denně, Euphyllin CR 300 2x1, Zyrtec 1 tabl denně, Berodual podle potřeby. Stav byl při této léčbě neuspokojivý: pacientka udávala stavy dušnosti s nutností užití Berodualu téměř denně a pravidelné buzení v noci.

Vyšetření (při plné terapii): bilaterálně spastický nález poslechový, při spirometrii obstrukce středního stupně (FEV1 69 % n.h.). V kožních testech polyvalentní alergie na inhalační alergeny: pyly travin a jarních stromů, artemisie, kočka, pes.

Úprava léčby: Přidán Singulair 10mg denně. Stav od počátku léčby zlepšen: noční dušnost zcela vymizela, výrazně omezena i denní potřeba Berodualu. Postupně dosaženo redukce farmakoterapie: Zyrtec a Euphyllin při stabilizaci stavu vynechány. Na podzim loňského roku prodělala virózu bez následné obvyklé těžké exacerbace astmatu. Během nemoci opět přechodně přidán Euphyllin CR v nižší dávce 2x100 mg. Při poslední kontrole v dubnu pacientka udává výrazné dlouhodobé zlepšení stavu i s několikatýdenním obdobím bez jakýchkoli dechových obtíží při pravidelné profylaktické terapii (Pulmicort, Foradil, Singulair).

Plicní funkce (při zavedené terapii): hodnoty zlepšeny (FEV1 89 % n.h.), přetrvává obstrukce v periferii.

Závěr: Přidání Singulairu ke stávající kombinované léčbě u pacientky s těžkou formou perzistujícího astmatu a aspirinsenzitivitou vedlo ke zlepšení kontroly onemocnění a redukci spektra podávaných farmak. Vzhledem k anamnéze, aspirinsenzitivitě a přetrvávajícímu snížení střední výdechové rychlosti při vyšetření spirometrie nutno ponechat vyšší dávku IKS.

4. Pacientka S. J., věk 27 let, studentka vysoké školy ekonomické, nyní bankovní úřednice
Od dětství léčena na alergologii a v respirační poradně pro dermorespirační syndrom. Při přijetí do péče před 4 lety udávala záchvaty dušnosti intermitentně po kontaktu s alergeny (pyl, zvířata, prach), při nespecifické provokaci (vůně, cigaretový kouř) zejména ve spojení s námahou. Několikrát ročně se objevil stav protrahované dušnosti se zhoršením spirometrického nálezu trvající několik dnů až týdnů. Exacerbace ekzému na rukou nepravidelně během celého roku bez zřejmé závislosti na zevních vlivech. U pacientky jsme pozorovali zřetelný sklon k záměrnému zlehčování obtíží a výraznou kortikofóbii, pro niž vytrvale odmítala doporučenou soustavnou léčbu inhalačními steroidy, a to za cenu značného omezení běžných činností a trvalého ohrožení exacerbací astmatu (cestování do školy, nevyhovující ubytovna).

Objektivní nález: Suchá kůže na hřbetech rukou, bez floridního ekzému. Poslechový nález na plicích čistý. Spirometrie: hodnota FEV1 opakovaně v oblasti dolní hranice normy, pozitivní bronchodilatační test. Střední výdechová rychlost výrazně snížena, bez dosažení plné reverzibility. V testech pozitivní pyly trav a obilí, roztoče, kočka, pes, alternaria, cladosporium.

Poslední terapie: Bricanyl podle potřeby (cca 10 – 20x měsíčně podle expozice alergenům). V pylové sezóně vždy přidán Pulmicort 400mcg 1x denně a antihistaminikum při projevech alergické rýmy. Topická kožní léčba s kortikoidy při exacerbacích ekzemu. Soustavnou léčbu IKS mimo pylovou sezónu, zahájenou vždy v souvislosti s protrahovanou exacerbací astmatu, pacientka opakovaně samovolně ukončila navzdory doporučení lékaře.

Úprava terapie: Zahájeno soustavné podávání Singulairu 10 mg denně, Bricanyl dále podle potřeby a před plánovanou expozicí spouštěčům. Pulmicort 400 mcg denně v pylové sezóně a při zhoršení po exacerbaci např. po infekci. Dále důsledné dodržování bezalergenového režimu.

Výsledek: Při kontrole po zavedení Singulairu pacientka pozorovala zmírnění ponámahové dušnosti a nápadné zlepšení kožního nálezu bez dlouhodobé potřeby topického kožního steroidu. Při větší expozici alergenu dechové potíže přetrvávaly. Hodnoty plicní funkce neovlivněny. Objektivně léčba považována za nedostatečnou, ale v této době byl tabletový antileukotrien jedinou formou soustavné profylaxe, kterou byla pacientka ochotna akceptovat. Subjektivně hodnotila zlepšení celkového stavu jako velmi uspokojivé.

Po 3 letech uvedené terapie došlo k těžké exacerbaci astmatu mimo pylovou sezónu, tj. v období bez soustavné inhalace IKS (spouštěčem infekce a pobyt na ubytovně v prašném zakouřeném prostředí). Po zvládnutí akutního stavu pacientka konečně přistoupila na trvalou kombinovanou terapii Seretide 50/250 mcg 2x denně. Astmatické obtíže velmi rychle ustoupily, lehkou dušnost v dalším období pozorovala pouze 1x při přímém kontaktu s kočkou. Podávání Singulairu bylo po 3 měsících od zahájení kombinované inhalační léčby ukončeno.

Po vynechání antileukotrienu nastalo výrazné zhoršení ekzému na rukou s nutností trvalého užívání kožních steroidů. Celkově podávané antihistaminikum kožní nález neovlivnilo. Vzhledem k předchozí dobré zkušenosti jsme opět zahájili soustavné podávání Singulairu a do 1 měsíce kožní nález, stejně jako v prvním období, výrazně ustoupil. V dalším období byla snížena dávka Seretidu na 50/100 mcg 2x denně.

V současné době je stav dlouhodobě uspokojivý při terapii Seretide 50/100mcg 2x denně, Singulair 10 mg denně. Bricanyl podle potřeby (prakticky neužívá). Dechové potíže lehké a krátkodobé zcela ojediněle (cca 1x měsíčně) provokované většinou náhodným kontaktem se zvířecími alergeny, nález na kůži v normě. Hodnoty plicní funkce při terapii jsou v normě s přetrvávajícím lehkým snížením střední výdechové rychlosti.

Hodnocení: Terapie Singulairem v tomto případě vedla především ke zlepšení kožního nálezu. Kontroly astmatu (při včasném zahájení pravděpodobně včetně výraznějšího zlepšení plicní funkce) bylo možno dosáhnout i soustavnou léčbou inhalačními steroidy, kterou však pacientka a v minulosti i její rodina odmítala. Na zlepšení compliance se nepochybně podílí fixní kombinace inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě působícího beta2-agonisty (IKS+LABA), která zajišťuje bezprostřední terapeutický efekt při nízké dávce steroidu. Fixní kombinace nízké dávky IKS + LABA spolu se Singulairem přineslo výrazné zlepšení kvality života bez trvalé obavy z exacerbací dechových a kožních obtíží, ale i bez obav z vedlejších účinků terapie. Srovnatelné kontroly nejen astmatu, ale i zlepšení celkového stavu alergičky, včetně jejího přijetí terapie, nebylo předtím dosaženo žádným z četných užívaných léků (pacientka byla dispenzarizována od předškolního věku) v monoterapii ani kombinaci.

Rozvaha:
Leukotrieny jsou důležité mediátory alergické reakce. V patogeneze bronchiálního astmatu se podílejí na rozvoji časných obtíží, akutního i chronického eozinofilního zánětu (1) i remodelaci průdušek (2).

Antileukotrieny byly do léčby astmatu zavedeny v polovině 90. let minulého století. V platném novém vydání Globální strategie péče o astma a jeho prevenci jsou doporučovány jako alternativní terapie u pacientů s lehkou formou astmatu a v kombinaci s IKS, případně dalšími léky u pacientů s perzistujícím astmatem středního a těžkého stupně (3). U nás je v současné době nejvíce užíván montelucast (tabl. Singulair 4, 5 a l0 mg), který se osvědčil především v terapii dětských pacientů s lehkým a středně těžkým astmatem s převažujícími ponámahovými obtížemi. Dětem s lehkou formou astmatu je podáván samostatně, u těžších forem v kombinaci s dalšími léky, především inhalačními kortikosteroidy.

U dospělých pacientů se astma manifestuje izolovaně typickou ponámahovou dušností jen velmi zřídka. Příkladem takového onemocnění je první uvedený pacient, který, stejně jako většina léčených dětí (4), výborně zareagoval na monoterapii Singulairem. Ponámahové potíže jsme zvládli montelucastem i ve druhém případě, kde by však vzhledem k tíži astmatu i přítomnosti dalších alergických projevů byla monoterapie antileukotrienem nedostačující.

Situace u dospělých pacientů je většinou složitější a u každého z nich existuje širší spektrum spouštěčů. Už z toho lze usuzovat, že se na etiologii podílejí i různé typy buněk, cytokinů a mediátorů. V běžné praxi bohužel nejsme schopni objektivně stanovit podíl leukotrienů na rozvoji alergického onemocnění u konkrétního pacienta a predikovat jeho odpovídavost na podání antileukotrienů. Dosavadní zkušenosti ukazují, že dobrý efekt léčby antileukotrieny lze očekávat, je-li přítomna aspirinsenzitivita (3). Případ pacienky V. T. potvrzuje tento předpoklad a současně i známou skutečnost, že kortikosteroidy nepotlačují nadměrnou produkci ani účinky leukotrienů (5).

Poslední případ je ilustrací dlouhodobého trpělivého přístupu lékaře (zde dokonce několika různých lékařů) ke špatně spolupracující alergické pacientce, jíž nakonec podávání montelucastu přivedlo k poznání výhod soustavné účinné profylaxe a přineslo posléze efekt poněkud jiný, než jsme očekávali: zlepšení kožního nálezu. Příznivá odezva na léčbu v tomto případě je důkazem toho, že onemocnění alergika je komplexní, a systémově podávaný lék namířený proti účinku významného mediátoru alergické reakce má víceorgánové uplatnění. Současně je velmi pravděpodobný i aditivní léčebný efekt soustavně užívaného Singulairu při kombinované inhalační léčbě astmatu, nejsme však schopni jej objektivně prokázat vzhledem k variabilitě průběhu onemocnění a nemožnosti hodnotit separovaně účinek každého jednotlivého léku v kombinaci.

1. Barnes PJ. Mechanism of action of glucocorticoids in asthma. Em J Respir Crit Care Med 1996; 154: 21-27.

2. Claesson HE, Dahlen SE. Astma and leukotrienes: Antileukotrienes as novel anti-asthmatic drugs. J Intern Med 1999; 245: 205-227.

3. Globální strategie péče o astma a jeho prevenci 2003 Česká iniciativa pro astma o.p.s.

4. Kopřiva F. Problém remodelace u bronchiálního astmatu JAMA-CS, prosinec 2001; ročník 9, č. 12.

5. Turzíková J, Fuchs M, Špičák V. Antileukotrieny v prevenci pozátěžového astmatu, Alergie ročník 2, č. 2, 2000; 131-136.