Souhrn
Autoři popisují kazuistiku dívky s podezřením na
syndrom periodické horečky PFAPA syndrom. Syndromy periodických horeček
se pravděpodobně vyskytují častěji, než je diagnostikováno. PFAPA
syndrom je charakterizován periodicky se opakujícími horečnatými
stavy s projevy aftózní stomatitidy, faryngitidy, lymfadenopatie většinou
krční. Dítě je v mezidobí zcela zdrávo, jeho vývoj není narušený.
Podání antibiotik je bez efektu, ale podání kortikoidů zastaví horečnatou
ataku. Příčina není známá, uvažuje se o imunitní dysregulaci i o
infekční etiologii.
Klíčová slova: periodická horečka, faryngitida, aftózní
stomatitida, lymfadenopatie, Familiární Středomořská horečka, Familiární
Irská horečka, hyper IgD syndrom, cyklická neutropenie
Summary
The authors describe case report of a girl with the
suspicion of the periodic fever syndrome. Syndromes of periodic fever
occur more often than it is thought. PFAPA syndrome is characterized by
periodicity of febrile episodes, aphthous stomatitis, pharyngitis and
almost cervical lymphadenopathy. The child is healthy between the episodes,
it exhibits normal growth. Administration of antibiotics has no effect,
but corticosteroids can stop the febrile episode. The cause is unknown,
the immune dysregulation or infectious disease are discussed.
Key words: periodic fever, pharyngitis, aphthous stomatitis,
lymphadenopathy, Familial Mediterranean Fever, Familial Hibernian Fever ,
Hyper-IgD syndrome, cyclic neutropenia
Úvod
Popis případu:
Kazuistika malé Aničky, narozena 23. 9. 2003:
Rodinná anamnéza negativní, dívka z 1.
fyziologické gravidity, porod spontánní, ve 42. týdnu, Apgar 7-8-9, p.h.
3450g/50 cm, nekříšená, dosud řádně očkovaná.
Její první hospitalizace proběhla ve věku necelých
4 měsíců od 16. do 20. 1. 2004 – febrilie s vysokými zánětlivými
parametry, v močovém sedimentu zjištěny leukocyty 21–40, nicméně
na ORL pro susp. mezotitidu nasazen Amoclen. Febrilie přetrvávaly, proto
byla přijata na lůžko. Zaléčena i.v. ATB, další moče již negativní,
sterilní, lumbální punkce negativní. V laboratoři CRP 100, KO v normě,
vyšší AST, ALT, sonografie ledvin v normě, resp. mírně vyšší
echogenita parenchymu obou ledvin, krátce přetrvávala elevace JT, později
již s normalizací, kontrolní sedimentace také v normě. Druhá
hospitalizace 4.–11. 3. s diagnózou akutní pyelonefritida s
nekomplikovaným průběhem, nezpochybnitelným kultivačním nálezem (E.
coli 104 v cévkované moči). Laboratorně CRP 59, JT v normě,
sonografie ledvin na rozdíl od předchozího pobytu zcela v normě. Po
propuštění dále sledována v nefrologické ambulanci.
Dne 20. 5. provedena MCUG (mikční cystouretrografie)
s normálním nálezem, 21. 5. očkována – Infanrix a polio, tentýž
den večer febrilie, následně třetí hospitalizace od 22. 5. do 28.
5., dle ORL nález bilaterální katarální otitidy, středně zvýšené
zánětlivé parametry CRP 61, leu 24,7, FW 38/h – ponechána na terapii
Sumetrolimem, která byla indikována k zajištění MCUG. V průběhu dalších
3 dnů trvají febrilní špičky, klinicky obraz herpangíny v krku, krátce
nutné infuze krystaloidů pro nedostatečný p.o. příjem. Vzhledem k
anamnéze pravidelné kontroly moči, která bez leukocyturie a
signifikantní bakteriurie. 25. 5. nález výrazné krční lymfadenopatie,
kontrolní CRP s progresí, dle sonografie lymfadenopatie krční bez
kolikvace, ORL fokus neprokázán. Vzhledem k nálezu změna ATB na Zinnat,
došlo k postupnému zlepšení až normalizaci krčního nálezu a
poklesu teplot, afebrilní od 26. 5. Konec hospitalizace komplikován
virovou akutní gastroenteritidou, na dietě a symptomatické terapii úprava
stavu. Při propuštění krční lymfatické uzliny v regresi, vpravo do
2 cm, nejsou výrazně bolestivé, hrdlo klidné, interní nález v normě.
Při ambulantní kontrole 1. 6. je trvale afebrilní, v dobrém klinickém
stavu, perorální příjem dostatečný, objektivně hrdlo bledé, krční
lymfatické uzliny již nezvětšeny, dýchání čisté, břicho měkké,
nebolestivé, bez rezistence.
1. 7.–5. 7. febrilie, pharyngitis acuta, léčena
ambulantně praktickým lékařem, febrilie ustoupily během 4 dnů. 20.
7.–29. 7. febrilie, dle ORL nálezu otitis media acuta l. dx,
provedena paracentesa, ale bez výrazného sekretu, léčena
symptomaticky, bez ATB, z výtěru krku normální flóra, z nosu
Neisseria subflava ++. Ve dnech 22. 8.–27. 8. opět hospitalizována
– febrilní stav se zvýšením zánětlivých parametrů bez určité
lokalizace infektu, krční lymfadenopatie, laboratorně CRP 56, FW
48/90... 8/20, leukocyty 19,6. Nasazena ATB, do 4 dnů došlo k poklesu
teplot, zánětlivých parametrů, s regresí lokálního nálezu krčních
uzlin. 8. 9. klinicky vyšetřena v uzlinové poradně, pro regresi nálezu
nebylo provedeno žádné další vyšetření, doporučena kontrola za měsíc.
23. 9. opět febrilie, CRP 50, ústup teplot spontánně bez ATB. Při
poslední hospitalizaci (15.–20. 10. 2004) vyšetřena opět pro
nejasný febrilní stav, objektivně krční lymfadenopatie, zarudlé
hrdlo, další objektivní nález v normě. Febrilní špičky vysoké až
40 st., dívka ale čilá, bez alterace celkového stavu i v průběhu
febrilních špiček. Váha 9500 g (25.–50. percentil), délka 77cm (50.
percentil), obvod hlavy 47cm (75. percentil) , laboratorně: FW 36/74...
44/60... 14/h, CRP 80... 121... 25… 1, KO: Leu 20,0... 15,5, ery 4,1 Hb
109 Hct 0,32, trombocyty 270 000, diff: seg 63, tyče 1, ly 33, mo 3,
podrobné biochemické vyšetření bez odchylek, nízký prokalcitonin,
moč bez patologického nálezu, výtěry bez etiologické výtěžnosti,
RTG plic a srdce v normě, dále provedena vyšetření serologická (EBV,
CMV, toxoplazmóza, listerióza, tularémie, Widal, yersinie, HHV6), HIV,
Mantoux II, ale i PCR na TBC, ASLO, revmatoidní faktor, HLA B27, IgD
0,05mg/ml (norma), kompletní vyšetření imunity (humorální, buněčná,
fagocytóza, autoprotilátky – zde pouze hraniční anti-dsDNA, pozitivní
pANCA), hemokultura, screening metabolických vad především se zaměřením
na vyšetření hladiny kyseliny mevalonové, statická scintigrafie
ledvin, tumor markery, neurologické vyšetření – vše s normálním
či negativním nálezem.
Vzhledem k recidivujícím nejasným febrilním stavům,
které si byly navzájem nápadně podobné, a vzhledem k jejich pravidelnému
opakování, jsme začali pomýšlet i na syndromy periodických horeček.
Nasadili jsme kortikoidy jako terapeutický pokus – již od první dávky
dívka afebrilní, ústup faryngitidy, krátce na to také regrese zvětšené
krční lymfatické uzliny vpravo, dívka čilá, ostatní objektivní nález
v normě, laboratorně pokles leukocytózy i CRP. Domníváme se, že
podle literatury příznaky odpovídají PFAPA syndromu.
Dívka dále kontrolována 1x týdně, kontrolován i
KO k vyloučení cyklické neutropenie či jiných krevních odchylek –
vše v normě. Po měsíci, tedy 20. 11. přichází opět s
febriliemi, vyšetřena ihned po začátku obtíží – nízké zánětlivé
parametry, moč negativní, výtěry negativní, po jedné dávce p.o.
kortikoidů (Prednison 2 mg/kg tělesné váhy) ústup febrilií. I tato
další epizoda s dobrou odezvou na jednorázové podání kortikosteroidů
podporuje podezření na PFAPA syndrom. Dívku i nadále sledujeme, následující
klinický vývoj budeme pečlivě monitorovat, zajímavá jistě bude i
laboratorní dynamika markerů zánětu a autoprotilátek.
Diskuse
PFAPA syndrom je řazen mezi „periodické
syndromy“, které se vyznačují periodickým opakováním v průběhu
let, probíhají v epizodách, které si jsou navzájem nápadně podobné,
mají většinou benigní průběh, začínají v dětství a přetrvávají
několik let. Velkou skupinu tvoří periodické syndromy s horečkou, a
ty se dají ještě rozdělit na hereditární a nehereditární. K
hereditárním se řadí Familiární Středomořská horečka – dědičná
autozomálně recesivně, neznámé etiologie, vyskytující se především
v populaci židovské, arabské a turecké. Charakteristické jsou opakující
se horečky (ačkoli ne každá epizoda musí být doprovázena febriliemi),
serositidy a artritidy. Začátek bývá kolem 4.–5. roku života. Horečka
většinou trvá 2–3 dny. Častým příznakem bývá bolest břicha na
podkladě akutní peritonitidy, příznaky mohou odpovídat náhlé příhodě
břišní. Ataka spontánně odeznívá během 24–72 hodin. V nižším
procentu případů bývá přítomna i pleuritida, projevující se
bolestí na hrudi. Také artritida bývá přítomna v cca polovině případů,
postihuje především velké klouby, je monoartikulární, nemigruje.
Postižení ostatních orgánů jsou méně častá – neurologické příznaky
včetně křečí, abnormality ve funkci štítné žlázy, kožní příznaky
charakteru erytému, event. purpury. V terapii se osvědčil kolchicin
1–2mg/den. Mechanismus jeho působení není znám. HIDS – hyperIgD
syndrom je dědičný také autozomálně recesivně, první febrilní
epizoda se často objevuje již v prvním roce života, opakují se každých
4–8 týdnů, trvají 3–7 dní. Začínají nespecifickými prodromy
– bolest hlavy, vertigo, únava, poté stoupá teplota až k 39 st.,
horečka bývá kontinuální. Hlavním objektivním příznakem bývá
lymfadenopatie, často postihuje jiné než krční lymfatické uzliny. Dále
bývá přítomna bolest břicha, zvracení a průjem, artralgie nebo
artritidy velkých kloubů, makulopapulózní erytematózní kožní léze,
urtika nebo purpura. Laboratorně nacházíme leukocytózu, neutrofilii a
zvýšenou FW. Nejdůležitějším nálezem a typickým pro tento syndrom
je elevace IgD protilátek v séru, minimálně na 100 mg/ml, hodnoty však
bývají většinou ještě výrazně vyšší. Ačkoli zvýšená hodnota
sérového IgD je markerem pro tento syndrom, může být přítomna i u
jiných jednotek – jako je PFAPA syndrom, Hodgkinova choroba, sarkoidóza,
tuberkulóza, aspergilóza, ataxia teleangiectatica, AIDS či po
chemoterapii. Zvláštní formou hereditárních autozomálně recesivních
periodických horeček je také TRAP syndrom (TRAPS = tumor necrosis
factor receptor-associated periodic syndrome) někdy zvaný též jako
Familiární Irská horečka. Tento syndrom je charakterizovaný krom
periodických teplot (v průměru po 13 dnech) také myalgiemi,
artralgiemi, ale i bolestmi hlavy i břicha a celou řadou kožních erupcí
od migrujících makulózních exantémů až po periorbitální edémy s
konjunktivitidou. Při vyšetřování periodických horeček je třeba vždy
vyloučit cyklickou neutropénii. V tomto případě je příčinou
febrilních epizod (obvykle se stomatitidou, faryngitidou, různými kožními
lézemi charakteru furunklů) cyklické kolísání počtu neutrofilních
leukocytů v periferní krvi, v závislosti na kolísání aktivity
myelopoézy. Při neutropenické epizodě klesá počet neutrofilů pod
0,5.109/l, současně dochází recipročně ke kolísání počtu
monocytů, ale mohou kolísat i počty trombocytů nebo retikulocytů. Z
dalších periodických syndromů možno jmenovat například familiární
periodickou paralýzu, z nichž nejznámější je hypokalemická
periodická paralýza nebo rekurentní bolesti břicha, které ale nepatří
mezi syndromy provázené febriliemi.
PFAPA syndrom (periodic fever, aphthous stomatitis,
pharyngitis, adenopathy – cervical adenitis syndrom) byl poprvé
popsán v r. 1987 (Marshall) jako syndrom z ataky prudkého vzestupu horečky,
aftózní stomatitidy, faryngitidy, bolestí hlavy, mírné krční
lymfadenopatie. I při vysoké teplotě dítě bývá v dobrém klinickém
stavu. Aftózní stomatitida je přítomna až v 70 % případů, v dutině
ústní bývají jen ojedinělé malé (pod 5 mm) mělké ulcerace, které
se spontánně hojí během 5–10 dnů. Tonzily bývají prosáklé, jen
mírně zvětšené, s i bez exsudace. Krční lymfatické uzliny bývají
také zvětšeny jen mírně, bilaterálně, maximálně do 5 cm v průměru,
bez zarudnutí či fluktuace. Generalizovaná lymfadenopatie nebo
hepatosplenomegalie nejsou typické. Epizody se opakují v pravidelných
intervalech 4–6 týdnů, pacienti nemívají příznaky postižení jiných
orgánů (respiračního traktu, artralgie, konjunktivitidy, genitální
leze nebo neurologické příznaky). Každá ataka vymizí spontánně během
4–5 dnů, onemocnění většinou začíná před 5. rokem věku a spontánně
odeznívá, jeho celkový průběh je benigní. Pacient je mezi epizodami
zcela asymptomatický, růst ani vývoj dítěte nejsou nikterak alterovány.
Za diagnostická kritéria se tedy považují:
1. začátek onemocnění
v časném dětství, před 5. rokem života,
2. pravidelné opakování febrilních
epizod trvajících většinou 5 dní s příznaky výše uvedenými,
laboratorně zvýšené ukazatelé akutního zánětu – leukocytóza,
zvýšená FW,
3. zcela asymptomatická období mezi
febriliemi trvající obvykle méně než 10 týdnů, celkově benigní
průběh, normální růst,
4. vyloučení cyklické neutropenie
opakovaným vyšetřováním krevního obrazu,
5. vyloučení jiných syndromů periodických
horeček,
6. nepřítomnost klinických či laboratorních
známek jiných onemocnění: jako imunodeficitu (cyklická neutropenie),
autoimunitní choroby (Behçetova choroba, chronická revmatoidní
artritida
aj.), chronické infekce,
malignity apod.
Laboratorně můžeme nalézt u určitého procenta
pacientů také zvýšené IgD protilátky v séru, průměrná hodnota bývá
kolem 140 mg/ml, ale ostatní klinické příznaky jsou odlišné od
hyperIgD syndromu. Pacienti nereagují na podání antibiotik, nesteroidních
antiflogistik, antivirotik či kolchicinu, ale typicky dobře zareagují
na podání jedné či dvou dávek kortikosteroidů v dávce 2mg/kg (Prednison),
i toto by tedy mohlo být považováno za diagnostické kritérium.
Kortikosteroidy jsou považovány za lék první volby, některé zdroje
uvádějí i podání cimetidinu (působící nejen jako H2
antihistaminikum, ale i jako imunomodulátor) nebo provedení
tonzilektomie. Příčina není známá, existují teorie o imunitní
dysregulaci (s akcentací v tonsilách?), nezapomíná se ani na etiologii
infekční. PFAPA syndrom je pravděpodobně mnohem rozšířenější, než
by se mohlo na první pohled zdát, je tedy nutné na něj myslet u každého
dítěte s nápadně se navzájem podobajícími opakovanými febriliemi.
Jedině pak se předejde rozsáhlým a drahým diagnostickým schématům,
nemluvě o možných zástupných diagnózách a tím i zbytečných
medikacích. V případě naší kazuistiky jsou diskutabilní nefrologické
a ORL závěry (pyelonefritida, otitida), určité pochybnosti o
diagnostice v průběhu roku 2004 jsou proto zcela legitimní. Byly vysoké
zánětlivé parametry při nálezu v moči skutečným projevem infekce
močových cest nebo byly manifestací v té době nepoznaného PFAPA
syndromu?
Závěr
V diferenciální diagnostice opakujících se
febrilních stavů je nutno po vyloučení ostatních příčin pomýšlet
i na syndromy periodických horeček. U PFAPA syndromu jde o splnění
klinických příznaků, téměř diagnostickým testem je i podání jedné
nebo dvou dávek kortikoidů. Febrilní epizody vymizí po různém počtu
opakování (v průměru do 10, výjimečně i několik desítek) spontánně,
celkový vývoj dítěte není alterován.
MUDr. Renata Sýkorová
Dětské oddělení FN Na Bulovce
e-mail: r.sykorova@volny.cz
Literatura
1. Behrmann RE, Kliegmann RM, Jenson HB.
Nelson Textbook of Pediatrics. 17th ed. USA, Saunders. 2004;
821–822.
2. Drenth JPH, van der Meer JWM. Hereditary
periodic fever. The New England Journal of Medicine. 2001;
345(24):1748–1757.
3. Long SS. Syndrome of Periodic Fever,
Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis (PFAPA) – What it isn’t.
What is it? The J. od Pediatrics. 1999; 135(1):1,15,98.
4. Prietsch V, Mayatepek E, Krastel H, Haas D,
Zundel D, Waterham HR, Wanders RJA, Gibson KM, Hoffmann GF. Mevalonate
Kinase Deficiency: Enlarging the Clinical and Biochemical Spectrum Pediatrics.
2003; 111(2):258–261.
