Dva hlavní endokanabinoidní neurotransmitery, anandamid (AEA) a 2-arachidonoylglycerol (2-AG), jsou v nervovém systému odbourávány dvěma různými enzymy: amidhydrolázou mastných kyselin (fatty acid amide hydrolase, FAAH) a monoacylglycerolipázou (monoacylglycerol lipase, MAGL). Účinek AEA i 2-AG je krátkodobý, protože obě látky jsou rychle enzymaticky degradovány. Prodloužení analgetického účinku lze dosáhnou inhibicí enzymů, které se na jejich inaktivaci podílejí. Inhibitory FAAH a MAGL proto představují nový typ léčiv vyvíjených pro boj s bolestí.

V tomto směru nadějnou skupinu inhibitorů představují látky na bázi O-hydroxyacetamid-karbamátů. Některé z nich totiž fungují jako selektivní inhibitory FAAH jiné pak zase jako duální inhibitory FAAH / MAGL, tzn., že inhibují oba enzymy a zpomalují tak současně  degradaci AEA i 2-AG. Takovým duálním inhibitorem je O-hydroxyacetamid-karbamát označený kódovým číslem SA-57. Tyto látky jsou in vitro účinnými inhibitory v koncentracích od 0,125 do 12,5 mg kg ^-1, což je vhodné pro behaviorální studie.

Výsledky práce napovídají, že O-hydroxyacetamid-karbamáty by mohly být vhodným univerzálním chemotypem pro vytváření inhibitorů hydroláz endokanabinoidů, které by mohly vést k látkám schopným cíleně regulovat endokanabinoidní systém. Ten u vyšších živočichů a člověka nejen zasahuje do regulace bolestivých podnětů, ale hraje též důležitou roli v regulaci energetické homeostázy a metabolismu. Zajišťuje celou řadu životně důležitých funkcí včetně imunitního systému a regulace příjmu potravy a mechanismu odměny. Mezi jiným také pomáhá organismu vyrovnávat se s úzkostí a stresem (Niphakis MJ, Johnson DS, Ballard TE, Stiff C, Cravatt BF. O-hydroxyacetamide carbamates as a highly potent and selective class of endocannabinoid hydrolase inhibitors. ACS Chem Neurosci. 2012; 3(5): 418-426).

Obsah .................................................................................................. 5

Program ...............................................................................................  9

Abstrakta ............................................................................................. 13

Příloha

Contents

Contents ................................................................................................ 5

Program ................................................................................................. 9

Abstracts .............................................................................................  13

Supplement